Le carnosol contrôle les cellules souches de glioblastome humain en modulant la transition épithéliale-mésenchymateuse et induit l'apoptose des cellules souches cancéreuses

Actualité 641 du 13 novembre 2017

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Article original

Sci Rep. 2017 9 novembre; 7 (1): 15174. doi: 10.1038 / s41598-017-15360-2.

Le carnosol contrôle les cellules souches de glioblastome humain en modulant la transition épithéliale-mésenchymateuse et induit l'apoptose des cellules souches cancéreuses

Auteurs :Giacomelli C 1 , Daniele S 1 , Natali L 1 , Iofrida C 1 , Flamini G 1 , Braca A 1, 2 , Trincavelli ML 3, 4 , Martini C 1, 2 . 1 Département de pharmacie, Université de Pise, Via Bonanno 6, 56126, Pise, Italie. 2 Centre Interdipartimentale de Ricerca "Nutraceutica e Alimentazione per la Salute", Université de Pise, via del Borghetto 80, 56124, Pise, Italie. 3 Département de pharmacie, Université de Pise, Via Bonanno 6, 56126, Pise, Italie. maria.trincavelli@unipi.it. 4 Centre Interdipartimentale de Ricerca "Nutraceutica e Alimentazione per la Salute", Université de Pise, via del Borghetto 80, 56124, Pise, Italie. maria.trincavelli@unipi.it.

Résumé :

Un taux élevé de prolifération cellulaire, l'invasivité et la résistance à la chimiothérapie sont les principales caractéristiques du glioblastome(GBM). L'agressivité du glioblastome a été largement associée à une population mineure de cellules présentant des propriétés de cellules souches cancéreuses, les CSC et à la capacité des cellules tumorales à acquérir un phénotype mésenchymateux (transition épithélio-mésenchymateuse, EMT). Le Carnosol (CAR) est un inhibiteur naturel du complexe MDM2 / p53 qui a attiré l'attention pour ses effets anticancéreux sur plusieurs types de tumeurs, y compris le glioblastome GBM. Dans ce document, les effets de la RCA sur la viabilité des cellules souches CSC dérivés des cellules de glioblastome U87MG et sur les caractéristiques des cellules souches ont été évalués. Le Carnosol, CAR, a diminué le taux de formation des cellules souches CSC et favorisé la mort des cellules souches CSG par apoptose grâce à la réactivation fonctionnelle de p53. De plus, le Carnosol, CAR, a pu contrôler la transition mésenchymateuse 'EMT induite par le TNF-α / TGF-β, neutralisant les effets de la cytokine sur les gènes régulateurs d'EMT (Slug, Snail, Twist et ZEB1) et en modulant l'activation de miR-200c, un acteur clé du processus EMT. Enfin, le Carnosol a été en mesure d'augmenter les effets anti-prolifératifs du témozolomide (TMZ). Ces résultats démontrent que le Carnosol a affecté le mécanisme intracellulaire différent de la machinerie complexe qui régule les cellules souches du glioblastome GBM. Pour la première fois, le diterpène a été mis en évidence comme une piste prometteuse pour le développement d'agents capables de diminuer les caractéristiques des cellules souches et de contrôler l'agressivité du glioblastome GBM.

Pubmed : 29123181

 MOTS CLÉS : GBM, Carnosol, Diterpène, MDM2, TNF-α / TGF-β, EMT transition mésenchymateuse agressive

Vocabulaire

Carnosol
Le carnosol est un diterpène phénolique que l'on trouve dans des herbes aromatiques comme le  romarin ( Rosmarinus officinalis ), la sauge des montagnes ( Salvia pachyphylla ). Il a été étudié in vitro pour les effets anticancéreux dans divers types de cellules cancéreuses.

Glioblastome mésenchymateux
Il existe 4 sous-ensembles des gliomes de haut grade :
Les résultats du TCGA ont permis de préciser et d’étendre la classification proposée par Phillips et ses collaborateurs à 4 sous-entités de glioblastomes :
- proneuraux
- neuraux
- classiques
- mésenchymateux
(Verhaak et al., 2010). Cette typologie des glioblastomes, basée sur l’expression de 840 gènes, intègre des données sur les modifications structurales du génome.

Les glioblastomes proneuraux
Ils sont de bon pronostic, expriment les marqueurs DLL3 et OLIG2 et sont caractérisés par une fréquence élevée et des amplifications activatrices de PDGFRA en 4q12, de mutations du gène IDH1, et dans une moindre mesure de TP53. Ces tumeurs ne présentent que très rarement des altérations au niveau des chromosomes 7 et 10. Cette entité est associée à un plus jeune âge et à une survie plus longue et s’avère enrichie en glioblastomes secondaires. Les proneuraux ont souvent une nature oligodendrogliale.

Les glioblastomes mésenchymateux
Ils sont de mauvais pronostic et proliférants. La majorité exprime les marqueurs PCNA, TOP2A, CHI3L1, CD44 et VEGF. Il peut y avoir un lien entre la progression des gliomes malins et les étapes de la neurogenèse qui expliquerait l'agressivité des tumeurs de types mésenchymateux proliférants.

De cette classification moléculaire, 3/4 des glioblastomes − proneuraux, classiques et mésenchymateux − ont été associés au niveau protéique à une perturbation des voies de signalisation centrées sur PDGF, EGFR et RAS via NF1 (Brennan et al, 2009).
-Les glioblastomes proneuraux montrent une surexpression des protéines TSC2 et HEB/TCF12 et du récepteur α au PDGF.
- Les glioblastomes classiques se distinguent quant à eux par une surexpression du récepteur à l’EGF et par une activation de la voie Notch (JAG1 et HES1).
- Les glioblastomes mésenchymateux montrant une perte de NF1, associée à une activation faible des voies PI3K et MAPK et à une surexpression du marqueur CHI3L1/YKL40.

MDM2 et p53
C'est une association mortelle. Découverte en 1992, l’interaction entre les protéines p53 et Mdm2 a été très longtemps sous-estimée. Plusieurs travaux récents montrent que la protéine Mdm2 est un partenaire essentiel dans le comportement des protéines p53 normales ou mutantes. Mdm2 se fixe de façon spécifique sur la partie amino-terminale de p53. Une étude cristallographique de ce complexe montre que la région de p53 impliquée dans cette interaction est très limitée et cette interaction bloque le domaine de transactivation de la p53. Mdm2 agit comme un régulateur négatif de l’activité transcriptionnelle de p53. Il a été démontré que la fixation de Mdm2 à p53 induit une dégradation de p53.

TNF-α / TGF-β
TGF-bêta et TNF-alpha sont des cytokines antagonistes qui contrôlent l'expression du gène du collagène de type I. L'équilibre entre la production et la dégradation du collagène de type I joue un rôle essentiel dans le développement et le maintien de l'intégrité des organes et des tissus. Il représente également l'élément le plus crucial régissant le processus de réparation tissulaire. La synthèse du gène du collagène de type I est fortement régulée par différentes cytokines au niveau transcriptionnel. En particulier, le facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta), un acteur clé dans la physiopathologie de la réparation tissulaire, améliore l'expression du gène du collagène de type I. En revanche, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha), dont la fonction de remodelage de la matrice est opposée à celle du TGF-bêta, réduit l'expression du gène du collagène de type I.