GFME actualité 563
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La double inhibition de Ang-2 et de VEGFR normalise la vascularisation de la tumeur et prolonge la survie des glioblastomes par modification des macrophages
Actualité n° 563 du 21/06/2016
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La double inhibition de Ang-2 et de VEGFR normalise la vascularisation de la tumeur et prolonge la survie des glioblastomes par modification des macrophages
Auteurs : E. Peterson,Nathaniel D. KirkpatrickYuhui Huang Christian T. Farrar, Koen A. Marijt, Jonas Kloepper Meenal Datta Zohreh Amoozgar, Giorgio Seano Keehoon Jung, Walid S. Kamoun Trupti Vardam Matija Snuderl Jermaine Goveia Sampurna Chatterjee, Ana Batista Alona Muzikansky Ching Ching Leow Lei Xu Tracy T. Batchelor Dan G. Duda Dai Fukumura Rakesh K. JainEdwin L. Steele Laboratories, Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02114; Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard University, Boston, MA 02115; Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129; Department of Chemical and Biological Engineering, Tufts University, Medford, MA 02155; Biostatistics Center, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston; MA 02114; Department of Translational Medicine Oncology, MedImmune, Gaithersburg, MD 20878; Stephen E. and Catherine Pappas Center for Neuro-Oncology, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02114
Résumé :
Les glioblastomes (GBMs) deviennent rapidement réfractaires aux thérapies anti-angiogéniques anti VEGF. Nous avons démontré précédemment qu'une surexpression ectopique d'angiopoïétine-2 (Ang-2) compromettait les avantages des traitements antiangiogéniques anti récepteur VEGF, (VEGFR) dans le traitement de modèles murins de glioblastome et que les niveaux Ang-2 circulants chez les malades GBM augmentaient après une baisse initiale qui suivait le traitement de cediranib, inhibiteur tyrosine kinase de VEGFR . Ici nous avons testé si l'inhibition double de VEGFR/Ang-2 pouvait améliorer la survie dans 2 modèles orthotopiques de GBM, Gl261 et U87. La thérapie double a utilisé le cediranib et MEDI3617 (un anticorps anti-Ang 2). La survie était améliorée avec cette double thérapie qui différait la croissance de Gl261 et augmentait la nécrose de U87, réduisant la tumeur viable efficacement. Logiquement avec leurs fonctions de modulateur vasculaire, les thérapies doubles ont augmenté la normalisation morphologique des vaisseaux. La thérapie double a aussi mené à des changements dans les macrophages tumeur-associés (TAMs). L'inhibition du recrutement des macrophages TAM en utilisant un anticorps du facteur de stimulation de colonies a compromis l'avantage de survie de la thérapie double. Donc, l'inhibition double de VEGFR/Ang-2 prolonge la survie dans les modèles précliniques de glioblastomes en réduisant la tumeur, en améliorant la normalisation vasculaire et en modifiant les macrophages TAMs. Cette approche peut représenter une stratégie thérapeutique potentielle pour vaincre les limitations des monothérapies antigiogéniques anti VEGFR chez les malades avec glioblastome GBM en intégrant les effets complémentaires des traitements anti Ang2 sur les vaisseaux et les cellules immunitaires.
Pubmed : 27044097
MOTS-CLÉS : Cediranib, Angiopoïétine
Vocabulaire
Cediraib
Le cediranibest un inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase pour le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire et en cours de tests dans des chimiothérapie anti-cancéreuse.
Antipoiétine 1 et 2
Après la découverte des facteur de croissance vasculaire VEGF et de ses récepteurs à la fin des années 1980, celle des récepteurs Tie, TIE1 et TIE2, a permis l’identification d’un second type de récepteurs à activité tyrosine kinase spécifique des cellules endothéliales. L’acronyme Tie correspond au domaine à activité tyrosine kinase, à un domaine immuno-globulinlike et à un domaine homologue à l’EGF. Il caractérise les propriétés structurales majeures du domaine extracellulaire du récepteur. L’angiopoiétine 1 (ANG1 ou ANGPT1) et l’ANG2 (ou ANGPT2) ont ensuite été clonées et identifiées comme les ligands de TIE2 exerçant des activités respectivement agoniste ou antagoniste. Le système Ang-Tie contrôle la quiescence vasculaire chez l’adulte et régule les dernières étapes de la cascade angiogénique liées à la maturation vasculaire. ANG3 et ANG4 ont par la suite été clonées comme des orthologues humain et murin.