Des nanoparticules de Lomustine capables d'épargner les dégats à la moelle osseuse à de hauts niveaux de médicament, une stratégie de traitement pour les tumeurs de cerveau

Actualité n° 550 du 24/02/2016

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Article original Rés Pharm. 22 févier 2016.


Des nanoparticules de Lomustine capables d'épargner les dégats à la moelle osseuse à de hauts niveaux de médicaments, une stratégie de traitement pour les tumeurs de cerveau.

Auteurs : Fisusi FA1, Siew A1, Chooi KW1, Okubanjo O1, Garrett N2, Lalatsa K1, Serrano D1, étés I2, Moger J2, Stapleton P1, Satchi-Fainaro R3, Schätzlein AG1,4, Uchegbu IF5,6,. 1UCL École de Pharmacie, Collège d'Université Londres, 29-39 Carré de Brunswick, Londres, WC1N 1AX, ROYAUME-UNI,. 2School de Physique, Université d'Exeter, Exeter, EX4 4QL, ROYAUME-UNI,. 3Department de Physiologie et Pharmacologie, Sackler School de Médecine, Université de Tel Aviv, Tel Aviv, 69978, Israël,. 4Nanomerics Ltd. Euro Maison, 1394 Haute Route, Londres, N20 9YZ, ROYAUME-UNI,. 5UCL École de Pharmacie, Collège d'Université Londres, 29-39 Carré de Brunswick, Londres, WC1N 1AX, ROYAUME-UNI,. Ijeoma.uchegbu@ucl.ac.uk. 6Nanomerics Ltd. Euro Maison, 1394 Haute Route, Londres, N20 9YZ, ROYAUME-UNI,. Ijeoma.uchegbu@ucl.ac.uk. .

Résumé :

La barrière sang-cerveau compromet l'efficacité de la chimiothérapie du glioblastome. Cependant de hautes concentrations dans le sang de médicaments lipophiles et alkylants donnent de meilleurs résultats mais aussi provoque une myélosuppression plus importante. Nous avons supposé que des nanoparticules pouvaient accomplir des concentrations thérapeutiques dans le cerveau sans myélosuppression dose-limitante. Des souris ont reçu journellement en intra-veineuse soit de la lomustine en nanoparticules MET (Technologie d'Enveloppe Moléculaire) (13 mg/kg) ou de la lomustine éthanolique (6,5 mg/kg) et les tissus ont été analysés. L'efficacité a été mesurée sur un modèle de tumeur orthotopique de glioblastome MG U-87 avec les nanoparticules de lomustine MET journalier, 13 mg/kg ou lomustine éthanolique journalier 1,2 mg/kg, la plus haute dose répétée possible. La myélosuppression a été mesurée sur les macrophages. La formulation MET de la lomustine a résulté en une faible concentration dans le cerveau (ratio cerveau / os) AUC0-4h pour MET lomustine et lomustine éthanolique, 0,90 et 0,53 respectivement et le ratio cerveau / foie AUC0-4h pour MET lomustine et lomustine éthanolique, 0,24 et 0,15 respectivement. La formulation MET de lomustine a considérablement augmenté chez les souris avec tumeurs MG U-87 le temps de survie. Avec la formulation MET de lomustine, la survie était de 33,2 jours contre 22,5 jours pour lomustine éthanolique et 21,3 jours pour les souris sans traitement et cela sans aucune différences traitement-apparentées matérielles sur le sang et les comptes de cellules de la moëlle osseuse. Les résultats pour les macrophages étaient plus lents avec la formulation MET de lomustine qu'avec la formulation liposome éthanolique. En conclusion, la formulation nanoparticules de la lomustine, MET améliore la thérapie des tumeurs de cerveau sans toxicité de la moelle osseuse.

Pubmed : 26903051 

Mots clés : glioblastome, multiforme de glioblastome, lomustine, CCNU, MET, technologie d'enveloppe moléculaire, myélosuppression, nanoparticules

Vocabulaire

Lomustine (CCNU)
La lomustine (CCNU) est une chimiothérapie alkylante, une nitrosourée, un composé qui a un groupement  nitroso (R-NO) et un groupement urée ou carbamide 2 groupes -NH2 reliés à un groupement carbonyle C=O). Formule chimique : C9H16ClN3O2. Autres noms : (CHLORO-2-ETHYL)-1-CYCLOHEXYL-3-NITROSOUREA, (CHLORO-2 ETHYL)-1 CYCLOHEXYL-3 NITROSO-1 UREE, 1-(2-CHLOROETHYL)-3-CYCLOHEXYL-1-NITROSOUREA, N-(2-CHLOROETHYL)-N'-CYCLOHEXYL-N-NITROSOUREA

Lipophile
Un composé est dit hydrophobe quand il repousse l'eau ou est repoussé par l'eau . L’hydrophobicité définit la propriété de ce composé. Les produits hydrophobes sont souvent lipophiles, mais insolubles dans l'eau.

Formulation nanoparticules MET ou Molecular Envelope Technology (MET) 
MET, ou nouvelle technologie d'enveloppe moléculaire, rivale de la formulation liposomiale ou éthanolique. Dans la Technologie de l'Enveloppe moléculaire (MET) les nanoparticules sont construites de polymères biocompatibles. En faisant plusieurs propriétés telles que l'hydrophilie, le poids moléculaire, l'hydrophobie, une gamme de biomatériaux peut être créée y compris des vésicules, des nanoparticules solides, des hydrogels, des micelles, etc. Les nanoparticules sont construites en créant des polymères amphiphilique qui conservent un auto assemblage dans des micelles. Les médicaments hydrophobes peuvent être encapsulés dans des micelles avec une plus haute efficacité. Les nanoparticules MET sont stables et petites (~50 nm) (droit du sommet). Les simulations dynamiques moléculaires montrent que la matière est enapsulée dans une mode très dynamique qui facilite son passage à travers des barrières, comme la barrière sang-cerveau

Liposome
Les liposomes sont des vésicules sphériques de quelques dizaines à quelques milliers de nm de diamètre. Ces vésicules sont composées d’une ou de plusieurs bicouches lipidiques qui permet(tent) de séparer un milieu intravésiculaire d’un milieu extérieur. Au sein de ces bicouches, tout comme dans les membranes biologiques, les mouvements des phospholipides sont observés. Les liposomes sont faciles à préparer. L’hydratation de film phospholipidique permet d’obtenir des liposomes multilamellaires. Pour obtenir des liposomes unilamellaires, des étapes supplémentaires sont nécessaires. Les liposomes sont employés dans l’industrie comme vecteurs de substances cosmétologiques. Ils sont aussi parfois utilisés comme vecteurs de thérapie génique, pour délivrer des médicaments ou encore comme supports de vaccins. Les liposomes constituent surtout un bon modèle membranaire et sont largement employés pour mieux comprendre les mécanismes intervenant au niveau de la membrane, comme la perméabilité, la fluidité, l’ancrage de protéines ou encore la fusion de deux membranes.