Un axe uPA-BIM émerge dans la résistance aux traitements inhibiteurs de EGFR muté des glioblastomes

Actualité n° 502 du 1/12/2014

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Article original Cancer Loi. 28 novembre 2014

Un axe uPA-BIM émerge dans la résistance aux traitements inhibiteurs de EGFR muté des glioblastomes.

Auteurs : Wykosky J1, Hu J2, Gomez GG3, Taylor T4, Villa GR5, Pizzo D6, VandenBerg SR2, Haseley Thorne A7, Chen CC8, Mischel PS9, Gonias SL2, Cavenee WK10, Furnari FB11, 1Envoy, Médicaments Takeda. 2Pathology, Université de Californie, San Diego. 3Ludwig Cancer Inst Loi, Univ de Californie, San Diego. 4Biomedical Sciences, Université de Californie San Diego. 5LICR, Université de Californie San Diego. 6Pathology, UCSD. 7Tumor Biologie, Ludwig Inst Cancer Loi San Diego. 8Division de Neurochirurgie, Concentrez-vous pour Neuro-Oncology Théorique et Appliquée, Moores Cancer Centre, Université de Californie San Diego 9Laboratory de Pathologie Moléculaire, Ludwig Institute pour Recherche du Cancer, San Diego. 10Ludwig Institut pour Recherche du Cancer, Université de Californie à San Diego. 11Pathology, Ludwig Inst Cancer Res-San Diego ffurnari@ucsd.edu.

Résumé

EGFR est l'oncogène le plus souvent génétiquement modifié dans le glioblastome. Mais les inhibiteurs tyrosine kinase contre ce récepteur (TKIs) n'ont jamais apporté un avantage clinique solide. Ici nous montrons que dans deux modèles nouveaux de résistance à EGFR TKIs, il y a une expression élevée du plasminogène de type urokinase (uPA) à travers la voie MAPK qui entraine la suppression d'un membre pro-apoptotique de la famille BCL2, BIM (BCL2L11). Dans les cellules de glioblastome GBM extraites des malades, uPA est montré pour supprimer des niveaux de BIM à travers la phosphorylation de ERK1/2 qui peut être renversée par un ARN interférent siRNA provoquant l'arrêt d'uPA. Les glioblastomes résistants aux inhibiteurs tyrosine kinase de EGFR sont alors resensibilisés aux inhibiteurs d'EGFR, TKIs, soit par inhibition pharmacologique de MEK ou par un médicament mimétique de BH3 pour remplacer la fonction BIM. Le lien entre la voie uPA-uPAR-ERK1/2 et BIM n'avait pas été démontrée précédemment dans le glioblastome GBM, et la participation de cette voie de signalisation dans la résistance aux traitements fournit une nouvelle stratégie pour cibler les glioblastomes EGFR-TKIs-Résistants.

Pubmed : 25432173

Vocabulaire

TKI
Tyrosine kinase inhibitor ou inhibiteur de tyrosine kinase.

EGFR
Epidermal growth factor receptor (EGFR, ErbB-1, HER1, HER2/c-neu, ErbB-2, Her 3, ErbB-3 et Her 4, ErbB-4 chez les humains) ou récepteur du facteur de croissance épidermique est un récepteur transmembranaire à la surface des cellules. C'erst un récepteur tyrosine kinase, une protéine de la famille des récepteurs-enzymes. Du côté extracellulaire le domaine d'affinité pour le ligand qui lorsqu'il se fixe sur son récepteur, s'autodimérise pour former le récepteur qui se trouve être un homodimère. Du côté intracellulaire, ceci provoque l'autophosphorylation croisée du récepteur. Sous forme homodimérique, le RTK se phosphoryle. Pour chaque résidu tyrosine phosphorylé, se trouve une molécule d'ATP consommée. Cette phosphorylation permet l'activité enzymatique du récepteur.

Bcl-2
Bcl2 est un acronyme de B-cell lymphoma 2 ou lymphome à cellules B car Bcl2 a été la 2ème protéine découverte en lien avec le lymphome à cellules B. Bcl2 appartient à une famille de gènes qui peuvent être soit pro-apoptotiques – entre autres Bax, Bak, Bok, Bad, Bid et Bim – ou anti-apoptotiques – parmi lesquels Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Nr13. Le gène est situé sur le chromosome 18, en q21.33. Dans divers cancers, on a retrouvé divers membres de la famille Bcl-2 qui avaient une expression altérée, ce qui implique que des troubles de l'apoptose peuvent être une cause de cancer. De même, sa présence est soupçonnée d’avoir un lien avec les résistances aux traitements anti-cancéreux conventionnels. Un exemple marquant est la surexpression de Bcl-2 dans un lymphome malin B particulier, le lymphome malin non Hodgkinien folliculaire.

BIM ou BCL2L11
Bcl-2-like protein 11 ou BIM est une protéine encodée par le gène BCL2L11

BH3
Bcl-2 homology domain 3 (BH3)


uPA
L'urokinase (Abbokinase), aussi appelée Activateur du Plasminogène de type urokinase (uPA) est une protéase à sérine. L'urokinase a été à l'origine isolée de l'urine humaine, mais elle est aussi présente ailleurs, dans le sang ou dans la matrice extracellulaire. En cancérologie, l'urokinase issue des cellules tumorales est impliquée à la fois dans la prolifération par interaction avec les voies de signalisation des facteurs de croissance, la néoangiogenèse, la motilité cellulaire, et la dégradation de la matrice extracellulaire. uPA intensifie la différentiation des monocytes en macrophages, dérégule l'expression de la protéine pro-apototique BIM et a besoin de MAPK ERK1/2 pour exercer sa fonction antiapoptotique.

MAPK
MAPK pour mitogen activated protein kinase (protéine kinase activée par les agents mitogènes). La voie MAPK/ERK aussi connue sous le nom de Ras-Raf-MEK-ERK est une voie de signalisation intracellulaire depuis un récepteur à la surface de la cellules jusqu'au noyau.