Inhibition de la malignité du glioblastome par Lgl1

500ème actualité de la recherche sur les tumeurs cérébrales malignes

Actualité n° 500 du 29/11/2014

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Article original Oncotarget. 15 octobre 2014

Inhibition de la malignité du glioblastome par Lgl1.

Auteurs : Gont A1, Hanson JE2, Lavictoire SJ2, Daneshmand M3, Nicolas G4, Woulfe J5, Kassam A6, Da Silva VF7, Lorimer IA8,. 1Centre pour Thérapeutique du Cancer, Ottawa Hôpital Recherche Institut, Ottawa, K1H 8L6, Canada. Département de Biochimie, Microbiologie et Immunologie, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,. 2Centre pour Thérapeutique du Cancer, Ottawa Hôpital Recherche Institut, Ottawa, K1H 8L6, Canada. 3Centre pour Thérapeutique du Cancer, Ottawa Hôpital Recherche Institut, Ottawa, K1H 8L6, Canada. Département de Pathologie et Médecine de Laboratoire, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,. 4Centre pour Thérapeutique du Cancer, Ottawa Hôpital Recherche Institut, Ottawa, K1H 8L6, Canada. Département de Médecine, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,. 5Centre pour Thérapeutique du Cancer, Ottawa Hôpital Recherche Institut, Ottawa, K1H 8L6, Canada. Département de Biochimie, Microbiologie et Immunologie, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,. Département de Pathologie et Médecine de Laboratoire, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,. 6Department de Chirurgie, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,. Aurore le Médical de St Luke Centre, Soins médicaux de l'aurore, Milwaukee, WI 53215, USA,. 7Department de Chirurgie, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,. 8Centre pour Thérapeutique du Cancer, Ottawa Hôpital Recherche Institut, Ottawa, K1H 8L6, Canada. Département de Biochimie, Microbiologie et Immunologie, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,. Département de Médecine, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada,.

Résumé

Lethal giant larvae ou larve mortelle géante ou lgl a été identifié en premier comme un gène suppressseur de tumeur chez la drosophile (mouche) où sa perte a réprimé la différenciation et encouragé l'invasion des neuroblastes. Un équivalent de ce gène se trouve dans les cellules souches neurales. Récemment nous avons découvert qu'un homologue humain de Lgl, Lgl1 (LLGL1), est constitutivement phosphorylé et désactivé dans les cellules du glioblastome qui semble être la conséquence en aval de la perte PTEN, un des événements génétiques les plus fréquents dans le glioblastome. Ici nous avons enquêté in vivo les conséquences de cette perte de Lgl1 dans le glioblastome. Nous avons utilisé un système du doxycycline-inductible pour exprimer une version active non-phosphorylable, de Lgl1 (Lgl3SA) aussi bien avec une lignée cellulaire de glioblastome qu'avec des cellules de glioblastome primaire humain, de patients, isolées dans des conditions de cultures des cellules souches. Dans les deux types de cellules, avec l'expression de Lgl3SA, mais pas du type sauvage de Lgl1, la mobilité cellulaire a été inhibée in vitro. L'énumération de Lgl3SA dans les xénogreffes intracérébrales a réduit de façon marquée l'invasion in vivo des cellules de glioblastome primaire. L'expression de Lgl3SA a aussi induit in vitro et in vivo la différenciation des cellules du glioblastome le long de la lignée neuronale. Donc les traits généraux de la fonction Lgl comme un gène suppresseur de tumeur chez la drosophile sont conservés dans le glioblastome humain.

Pubmed : 25426552

Vocabulaire

lgl
Larve géante mortelle ou lethal giant larvae, gène suppresseur de tumeur de la drosophile (mouche). L'inactivation du gène suppresseur de tumeur lgl entraine la neoplasie maligne des neuroblastes des centres optiques du cerveau larvaire et la néoplasie bénigne des cellules des disques imaginaux.

Perte de PTEN
La perte de PTEN souvent observée dans les glioblastomes réprime la différenciation des cellules initiatrices de glioblastome par inactivation de Lgl1.
La perte de PTEN conduit à l'inactivation de Lgl dans les cellules de glioblastome. La ré-expression de PTEN dans les cellules initiatrices de glioblastome remet en action leur différentiation dans la lignée neuronale. L'effet a aussi été observé quand les protéines kinases C atypiques ont été bloquées par un ARN interférence et quand une forme active non -phosphorylatable de Lgl étaient exprimé dans les cellules initiatrices. La perte de PTEN active une protéine kinase atypique et l'inactivation de Lgl qui aide à maintenir les cellules initiatrices de glioblastome dans un état non différentié.