Génétique moléculaire des gliomes

Actualité n°464 du 23/01/2014

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Article original Cancer J. Janvier-Février 2014,

Génétique moléculaire des gliomes.

Auteurs : CL Appin, Gosse DJ, département de pathologie et laboratoire de Médecine, Emory University School of Medicine, Atlanta, Géorgie.

Résumé
Les gliomes infiltrants diffus sont les tumeurs de cerveau primaires les plus fréquentes et incluent les astrocytomes, les oligodendrogliomes, et oligoastrocytomes de grade II et III et les glioblastomes (GBM), de grade IV. La classification histologique est aidée de plus en plus par des études génétiques moléculaires qui aident dans le diagnostic et fournissent une valeur pronostique et prophétique. Les mutations dans IDH1 sont fréquentes dans les astrocytomes, oligodendrogliomes, et oligoastrocytomes, de grades II et III aussi bien que que dans les glioblastomes secondaires. Les gliomes diffus avec mutation IDH1 sont distincts de ceux avec IDH1 de type sauvage en se basant sur les caractéristiques cliniques, les taux de croissance, et les modifications génomiques concourantes. Les gliomes de bas grade, II et les astrocytomes de grade III, aussi bien que les glioblastomes GBMs secondaires sont caractérisés par une mutation IDH1, de TP53, et d'ATRX, alors que les oligodendrogliomes ont fréquemment la codélétion 1p/19q et des mutations dans CIC, FUBP1, et TERT. Les glioblastomes primaires ont fréquemment des modifications moléculaires dans EGFR, PDGFRA, PTEN, TP53, NF1, et CDKN2A/B, aussi bien que TERT, mais pas les mutations IDH. Les glioblastomes GBMs pédiatriques ont une pathogénie moléculaire distinctive, comme des mutations fréquentes dans H3F3A et DAXX, et leur profil génétique est différent que les glioblastomes GBMs adultes. Les autres gliomas de grade inférieur d'enfance, tel que l'astrocytome pilocytique ou le xanthoastrocytome pléomorphiques, sont caractérisés par des mutations BRAF ou des arrangements génétiques qui impliquent BRAF.

Pubmed : 24445767

Vocabulaire

CIC et FUBP1, gènes antitumoraux : Des mutations propre aux oligodendrogliomes
Les chercheurs ont trouvé CIC sur le chronosome 19 et FUBP1 sur le chromsome 1 en s'appuyant sur une recherche initiale sur 7 oligodendrogliomes. Ils ont trouvé 6 mutations et 2 mutations, respectivement, dans ces 7 tumeurs. Des études plus approfondies sur 27 tumeurs de ce genre de plus, ont montré qu'il y avait 12 et 3 mutations de CIC et de FUBP1, respectivement. Les mutations de ces deux gènes sont rarement trouvées dans les autres types de cancer, ce qui indique qu'ils sont les gènes spécifiquement liés aux oligodendrogliomes.

TERT telomerase reverse transcriptase
La télomérase est une enzyme qui, lors de la réplication de l'ADN chez les eucaryotes, permet de conserver la longueur du chromosome en ajoutant une structure spécifique à chaque extrémité : le télomère (du grec τέλος, extrémité ou fin). Bien que composé de désoxyribonucléotides comme le reste du chromosome, le télomère est synthétisé suivant un mode différent de la réplication classique de l'ADN. Les télomérases sont des ribonucléoprotéines (assemblage d'ARN et de protéines) qui catalysent l'addition d'une séquence répétée spécifique à l'extrémité des chromosomes. Cette séquence riche en nucléotides T et G est (TTAGGG)n chez les vertébrés (donc chez l'espèce humaine), avec un nombre de répétition n de l'ordre de quelques centaines à quelques milliers. Le composant ARN de la télomérase sert de matrice pour la synthèse de l'ADN.

Facteur de transcription
Un facteur de transcription est une protéine nécessaire à l'initiation ou à la régulation de la transcription dans l'ensemble du règne du vivant.
Les facteurs de transcription sont des activateurs ou des répresseurs du complexe transcriptionnel constitué autour de l'ARN polymérase qui agissent en se fixant sur les séquences régulatrices en amont des gènes à transcrire. De manière indirecte, par le recrutement de corégulateurs transcriptionnels, ils peuvent agir sur l'état de condensation de la chromatine en acétylant ou désacétylant spécifiquement certains résidus lysines des histones ce qui a un effet activateur ou répresseur, respectivement, de la transcription.

Epissage
Les gènes sont constitués d’une suite de petits morceaux alternés d’exons et d’introns. Les introns ne sortent pas du noyau et sont éliminés. Il ne reste dans la protéine que les exons. Lors de la transcription de gènes codant des protéines, un ARN pré-messager est synthétisé puis est épissé dans le noyau de la cellule pour donner lieu à l’ARN messager dit mature. L’ARNm mature, constitué des seuls exons, est alors exporté vers le cytoplasme pour être traduit en protéine.

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La transcription