Régulation du facteur de croissance hépatocytaire HGF par activation c-Met avec ΔEGFR en médiateur dans les cellules de glioblastome

Actualité 421 du 31/01/2013

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Article original Neoplasia. 15 janvier 2013, 73-84.

Régulation du facteur de croissance hépatocytaire HGF par activation c-Met avec ΔEGFR en médiateur dans les cellules de glioblastome

Auteurs : Garnett J, Chumbalkar V, Vaillant B, Gururaj AE, Colline KS, K Latha, Yao J, Priebe W, H Colman, Elferink LA, Bogler O., Département de Neurochirurgie, Université du Texas MD Anderson Cancer Centre, Houston, TX,; Grande école de Sciences Biomédicales, Programme de la Biologie du Cancer, Université de Texas MD Anderson Cancer Centre, Houston, TX.

Résumé
Le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes HGFR encodé par le gène c-Met et la version mutée du facteur de croissance épidermique EGFRvIII ou ΔEGFR sont fréquemment surexprimés dans les glioblastomes (GBM) et cela encourage la tumorigenèse. Les mécanismes qui conduisent à l'élévation du facteur de croissance des hépatocytes, HGF dans les glioblastomes GBM ne sont pas bien compris. Nous avons découvert de fortes expressions coordonnées d'ARN messager, ARNm de HGF et c-Met dans le mésenchyme des glioblastomes GBMs, une sous-classe associée avec une pauvre réponse aux traitements et une survie totale faible. Dans une lignée cellulaire de glioblastome GBM HGF/c-Met dépendante, le déclin de l'expression de HGF, par ARN inhibiteur ou SU11274, a rendu silencieux c-Met. Le silence de c-Met décroit la formation des colonies ancrage-indépendantes et augmente la survie des souris greffées en intracrânien par des xénogreffes de glioblastome GBM. Logiquement avec ces conclusions, l'activation c-Met par ΔEGFR a aussi élevé l'expression de HGF, et l'inhibition de ΔEGFR avec AG1478 a réduit des niveaux de HGF. De façon intéressante, l'expression c-Met a été exigée pour la production HGF avec ΔEGFR en médiateur, augmentation ancrage-indépendante, et tumorigène in vivo, suggérant que ces chemins sont associés les uns aux autres. En utilisant la spectrométrie de masse, et un anticorps de STAT3, Y705, on réduit la signalisation c-Met. La suppression de la phosphorylation de STAT3 avec WP1193 a réduit l'expression de HGF dans les cellules de glioblastome exprimant ΔEGFR, alors que constitutivement, STAT3 actif a secouru partiellement l'expression de HGF et la formation de colonies dans les cellules exprimant ΔEGFR avec réduction de c-Met.

Conclusions :
Ces résultats suggèrent que l'axe de signalisation c-Met/HGF est rehaussé par ΔEGFR à travers l'augmentation de HGF, STAT3-dépendante augmentée et que viser c-Met dans les glioblastomes peut être une stratégie importante pour une thérapie.
Pubmed : 23359207

Vocabulaire :

Facteur de croissance des hépatocytes HGF :  
HGF, facteur de croissance des hépatocytes (cellule du foie), est une famille de protéines qui stimulent la prolifération des hépatocytes et qui rendent mobiles certaines cellules épithéliales. Pour ce rôle, ce facteur est aussi appelé facteur de dispersion. HGF est le seul ligant connu du récepteur MET;
c-Met : c-Met (MET ou MNNG HOS Transforming gene) est un proto-oncogene sur le chromosome 7, 7q31,  qui encode pour une protéine, le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes, HGFR.

ΔEGFR :
Le facteur de croissance épithélial, EGF a une forme mutée, une délétion des exons 2-7, connue sous le nom de EGFRvIII, EGFR* or ΔEGFR. EGFRvIII est tumorigène dans les gliomes, réduisant l'apoptose et accroissant la prolifération cellulaire.
STAT3 : Signal transducer and activator of transcription 3, ou  STAT3, est un facteur de transcription encodé par le gène  STAT3 sur le chromosome 17, 17q21.

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C-MET récepteur de HGF