La Clomipramine, une avancée pour les tumeurs de cerveau ?

Actualité n°77 du 29/01/2004

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Depuis plus de 30 ans de recherche sur la nature biologique des tumeurs du cerveau, peu de développements m'ont excité plus que cette découverte bizarre d'un médicament antidépresseur qui pourrait fournir une arme efficace pour combattre ces tumeurs cancéreuses résistantes.
Les types majeurs de tumeurs qui attaquent la substance du cerveau sont appelés des gliomes. Ceux-ci peuvent être à très haute malignité ou peuvent être des gliomes de bas grade, tumeurs bénignes. Malheureusement les tumeurs bénignes soi-disant évoluent fréquemment en tumeurs méchantes avec le temps. La forme la plus agressive est connue sous le nom de glioblastome. Il n'existe pas de traitement et les patients ne survivent que quelques mois. Même avec la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie le taux de la survie à 5 ans est très pauvre. L'usage de la chimiothérapie dans ce groupe de tumeurs est aussi controversé en raison d'un avantage de survie très modeste et par la réduction vraisemblable dans la qualité de vie.

Tristement, il y a eu peu de choses faites pour encourager les malades ou les cliniciens dans leur lutte contre cette forme de tumeur depuis 40 ans en dépit de l'amélioration de l'imagerie médicale et de l'amélioration des techniques chirurgicales et des approches génétiques. Maintenant, la recherche s'est faite en laboratoire depuis plusieurs années sur un nouveau médicament et les essais cliniques vont finalement commencer pour l'astrocytome anaplasique et le glioblastome (les deux formes les plus méchantes des tumeurs du cerveau chez les adultes). Il s'agit d'un médicament utilisé depuis 4 ans comme antidépresseur.

J'ai présenté le premier le concept de l'antidépresseur, clomipramine, comme une possibilité d'un agent anti cancer à quelques personnes de l'Université de Londres qui a conduit le papier de Professeur David Wilkie. David qui est Professeur retraité bien respecté avait écrit simplement qu'il avait lu mes papiers sur tumeur du cerveau invasion cellulaire et pensée il avait quelque chose qui peut m'intéresser. Nous nous sommes rencontrés avec David et il m'a expliqué qu'il avait fait des premières études avec les cellules de la levure, il avait montré que les médicaments tricycliques tel que l'imipramine, et son dérivé du chlore encore plus actif, la clomipramine (ou chlorimipramine) avait influencé le métabolisme d'énergie des cellules du cancer qui peuvent, au moins en théorie, être combattues par ce médicament.
Si la clomipramine était capable d'agir sélectivement sur les cellules du cancer à travers leur fonction respiratoire (par les mitochondries), alors ce médicament serait efficace. Son usage majeur jusqu'à ce jour a été le traitement des dépressions. J'ai donc étudié cette possibilité étrange de traiter des tumeurs du cerveau par ce moyen. Il y avait plusieurs choses attirantes, après qu'administration orale, on trouve de grandes quantités du produit dans le cerveau et le poumon ou sa demi-vie est est approximativement de 24 heures, puis ensuite 40 heures lorsque le produit est métabolisé en desmethyl de clomipramine. C'est la plus longuedemi-vie d'un produit. Le médicament traverse très facilement la barrière hématoencéphalique laquelle est formée par les vaisseaux sanguins spécialisés dans le cerveau, et par conséquent entre facilement dans le cerveau normal, ce qui est un grand avantage dans le traitement de tumeurs du cerveau. Beaucoup de chimiothérapies utilisées aujourd'hui entrent dans le la tumeur du cerveau parce que la barrière contient des anomalies provoquées par la tumeur. Aujourd'hui beaucoup de cellules du cancer émigrent et envahissent le cerveau normal car elles sont protégées des chimiothérapies par une barrière hématoencéphalique en bon état qui reste imperméable.

Nous avons commencé à travailler sur l'action de la clomipramine avec des biopsies de tumeur du cerveau sous la forme d'un projet d'études avec des étudiants sur une période de 6 mois. Avec mes étudiants dont Emma Daley, j'ai été surpris et j'ai pris plaisir à noter que, pendant que le médicament tuait les cellules de cancer, les cellules de cerveau normales n'étaient pas affectées. Nous avons aussi regardé particulièrement plusieurs autres agents avec une structure du produit chimique très semblable à la chlorpromazine (une drogue calmante) et la clofazimine (un médicament contre la lèpre) mais ni l'un ni l'autre n'ont réussi à tuer beaucoup de cellules de la tumeur mais ont seulement causé des dégâts réversibles. Après ces premières études, j'ai demandé et obtenu une subvention au Samantha Dickson Recherche pour consolider mon analyse, étudier le mode d'action du médicament et quels étaient les types de la tumeur qui pouvaient être sensibles au traitement. Nous avons eu une subvention pour 3 an. Nous avons obtenu la collaboration du Dr Tim Bates un biochimiste du mitochondrial Institut de Neurologie à Londres. Après juste quelques essais où l'action de la clomipramine a été comparée avec les standards de la mort cellulaire, Tim était très enthousiaste et nous aussi sur ce que nous observions.

Les agents chimiotiques classiques endommagent l'ADN du noyau des cellules alors que la clomipramine agit sur les centres respiratoires cellulaires, appelé mitochondries qui sont responsables de la production d'énergie pour les activités de la cellule. La mode d'action est par conséquent, différent. La mort cellulaire appelée apoptose est dû à une asphyxie de la fonction respiratoire, ce qui compromet le développement des cellules du cancer en ne touchant pas les cellules normales. Le médicament pénètre les mitochondries et affecte la chaîne respiratoire, ce qui réduit la consommation d'oxygène. Cette action entraîne la modification d'une série d'enzymes qui entraîne la mort cellulaire des cellules tumorales.
De façon intéressante, Le Professeur John Gordon de l'Université de Birmingham a récemment découvert que la clomipramine avait une action semblable sur les cellules de lymphome et a aussi observé qu'un autre groupe d'antidépresseurs, les inhibiteurs du reuptake du serotonine sélectifs (SSRIs), paraissent avoir des effets semblables.

Bien que les essais clinique n'aient pas officiellement commencé, quelques 250 patients ont été traités. Bien que les plus longs malades du glioblastome vivants n'aient la clomipramine que depuis 3 années, il y a eu des réductions nombreuses de la masse de la tumeur, une survie augmentée, une amélioration clinique marquée et une qualité améliorée de vie très supérieure comparée aux patients traités avec la chirurgie, la radiothérapie avec éventuellement la chimiothérapie adjuvante. De plus des malades qui avaient manqué la radiothérapie et la chimiothérapie ont connu des améliorations.

Les effets secondaires sont généralement doux et incluent la fatigue et la sécheresse de la bouche (lequel peut réduire avec le temps). Comme la drogue baisse le seuil pour les crises d'épilepsie chez les malades dont les tumeurs engendrent de tels événements, le niveau d'antiépileptique doit être suivi avec soin. C'est aussi important pour les malades d'informer leurs docteurs s'il y ont des effets secondaires possibles supplémentaires tels que des palpitations ou des difficultés à uriner. Le médicament est utilisé largement depuis 35-40 ans.. L'administration est orale, capsules ou comprimés, le sirop de clomipramine a été retiré récemment.

La question se pose s'il faut arrêter le traitement s'il n'y a plus de signe clinique ou si le scanner montre une progression, malheureusement, nous n'avons pas à ce stade de vraie réponse. Mais, si les malades décident d'arrêter, il est recommandé de le faire lentement et graduellement. Cependant, nous suggérons de rester sur le médicament jusqu'à l'inactivation de la tumeur.
Le travail de recherche ne se termine pas ici, cependant, et je ne prétends pas que la clomipramine est un médicament miracle qui soignera tous les gliomes mais je prétends que ce médicament est convenable pour le traitement de toutes les tumeurs du cerveau. Mais nous continuons a explorer d'autres voies pour augmenter l'action de la clomipramine. Nous avons découvert récemment que certaines enzymes, tel que la cathepsine qui est surexprimée dans les gliomes et cela d'autant plus que la malignité de la tumeur est importante protègent les cellules tumorales de la mort cellulaire. En conséquence des inhibiteurs de ces enzymes devront être ajoutés dans les essais cliniques. Nous travaillons actuellement sur ces inhibiteurs en collaboration avec le Professeur Tamara Lah de l'Institut National slovène de Biologie de Ljubljana. En outre, nos études sont reprises par le Dr Robert Jones qui depuis des années étudie en profondeur les médicaments tricycliques et les suppléments diététiques dans le traitement du cancer. Le Dr Jones soupçonne certains lipides polyinsaturés de participer au processus meurtrier du cancer et indique que la thérapie de clomipramine doit avoir un avantage avec des huiles oméga 3.
Peut-être la chose la plus frustrante sur l'utilisation d'un médicament comme clomipramine c'est qu'il est relativement bon marché et maintenant dans le domaine public et que les compagnies pharmaceutiques majeures n'éprouvent que peu d'intérêt pour l'usage de ce nouveau produit comme agent anti cancer. Si nous pouvons développer un nouveau médicament avec une structure semblable et une bonne activité alors on s'y intéressera.

Les essais cliniques qui seront supportés par le Samantha Dickson Recherche Confiance commencera en juin 2004 au Collège de Roi et les Hôpitaux de St. Thomas pour les malades entre 16 et 65 ans récemment diagnostiqué et histologiquement confirmé astrocytome anaplasique ou glioblastome. On espère que les essais seront étendu aux autres centres dans le ROYAUME-UNI et que nous espérons avoir le soutien des oncologues. Nous pensons qu'il est possible d'étendre les essais cliniques aux enfants qui souffrent de gliomes.