ONC201, inhibiteur multiple de tyrosine kinases

L'AKT/ERK inhibiteur ONC201-TIC10
La société Oncoceutics développe un médicament oral, une petite molécule ONC 201, une benzyle-méthyle-imipridone, qui a un potentiel thérapeutique sur les cancers.
C'est un inhibiteur de la kinase sérine/thréonine Akt avec une activité antinéoplasique potentielle. ONC201/TIC10 épuise les cellules CD133(+) et CD44(+) in vitro et in vivo. TIC10 inhibe considérablement la formation des neurosphrères. ONC201/TIC10 réduit considérablement la croissance de xénogreffes chez les souris.
ONC201 est en essai de phase I/II sur le cancer colorectal.

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Essai clinique de phase II avec ONC201 à Dana-Farber
C'est un essai pour glioblastome récurrent. Il faut avoir suivi la 1ère ligne de traitement de radio-chimiothérapie et les 6 cycles de temozolomide. Karnofski >=60, plaquettes >=100.000, hémoglobine >=8, leucocytes >=3.000, neutrophiles >=1.500.
Essai clinique actuel à Dana-Farber

Formule chimique
C24H26N40
2,6,7,8,9,10-Hexahydro-10-[(2-methylphenyl)methyl]-7-(phenylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3H)-one, poids moléculaire 386,49.

ONC201 : une nouvelle thérapie prometteuse pour les gliomes diffus de la ligne médiane avec mutation histone

Par le Dr Mehdi Touat (Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière - Charles Foix - Paris) [Déclaration de liens d'intérêts]

Le glioblastome est la tumeur cérébrale primitive la plus fréquente et reste une maladie le plus souvent incurable au pronostic sévère malgré les traitements standard par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie par témozolomide.

Malgré des efforts importants, les avancées thérapeutiques ont été modestes. Par contre ces dernières années ont été marquées par des avancées significatives dans notre compréhension de la biologie moléculaire des glioblastomes, notamment grâce à la mise en évidence d’anomalies moléculaires récurrentes (mutations, amplifications de gènes, translocations, etc.) associées au développement de ces tumeurs.
Ces découvertes ont permis la définition de sous-types histomoléculaires associés à des phénotypes cliniques qui font désormais partie intégrante du diagnostic des gliomes malins selon les critères de l’OMS.

Parmi les sous-types récemment introduits, les gliomes malins de la ligne médiane (noyaux gris centraux, thalamus, tronc cérébral, moelle épinière) sont des tumeurs de mauvais pronostic (grade IV OMS), souvent inopérables, qui se développent principalement chez les enfants et les jeunes adultes et sont caractérisés par la présence au niveau du génome tumoral de mutations oncogéniques touchant les gènes codant pour les histones H3 (mutation H3K27M du gène H3F3A notamment) (1-4).

Les histones sont des protéines nucléaires sur lesquelles s’enroule l’ADN. Ils sont la cible de modifications post-traductionnelles impliquées dans la régulation épigénétique. La mutation K27M des histones H3 entraine une perte de la triméthylation de la lysine en position 27 (K27), une hypométhylation globale par inhibition du complexe PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2), ainsi qu’une levée de la répression épigénétique de certains gènes (5).
Au-delà de l’impact sur le diagnostic, la découverte des mutations des histones H3 ouvre des pistes thérapeutiques intéressantes compte tenu du caractère clonal et oncogénique des mutations des histones dans les gliomes de la ligne médiane.
Le traitement ONC201 représente une des nouvelles thérapies ciblées exerçant une activité prometteuse pour les gliomes diffus de la ligne médiane avec mutation histone.

L’ONC201 été identifié dans un criblage de petites molécules du National Cancer Institute. Il est le premier composé d’une nouvelle classe de médicaments anticancéreux ciblant les récepteurs DR2 à la dopamine et induisant l’apoptose des cellules malignes.
Dans l’étude préclinique initiale (6), l’ONC201 a montré une activité anti-néoplasique dans différents modèles cancéreux exprimant le récepteur DR2 à la dopamine, notamment un modèle de glioblastome orthotopique in vivo.
Des études précliniques ultérieures ont confirmé ces résultats et ont permis de montrer une activité supérieure de l’ONC201 dans des modèles de gliome malin avec mutation histone K27M, associés à une expression élevée des récepteurs DR2 à la dopamine en comparaison à d’autres modèles (7).
En plus de son effet inhibiteur sur le récepteur DR2 à la dopamine, l'ONC201 favorise la mort des cellules cancéreuses par son effet agoniste sur la protéase mitochondriale CIpP. Chez les patients avec glioblastome, l’ONC201 administré par voie orale a montré une excellente tolérance ainsi qu’un passage de la barrière hémato-encéphalique (8-9).

Sur la base de ces données précliniques prometteuses, l’ONC201 a fait l'objet d’essais cliniques, notamment chez des patients avec gliomes malins de la ligne médiane avec mutation histone K27M. Les données préliminaires d’efficacité et de tolérance ont récemment été communiqué au congrès de la Society for Neuro-Oncology (SNO) par le Dr Isabel Arrillaga-Romany (10).
Au total, 50 patients pédiatriques et adultes (âge médian 30 ans, intervalle 8–70) avec gliome malin de la ligne médiane muté histone avaient été traités par ONC201 dans le cadre d’essais de phase 1/2 et ou de programmes d’accès compassionnel.
Les patients éligibles étaient en progression au moins 3 mois après la fin de la radiothérapie, avaient un KPS/LPS≥60, et une maladie mesurable selon les critères RANO (sauf pour les lésions pontiques ou de la moelle épinière).
Le critère de jugement principal était le taux de réponse (ORR) selon RANO (relecture centralisée en aveugle). Les critères secondaires incluaient la durée de réponse, la PFS, l’OS et le bénéfice clinique.
Le taux de réponse selon les critères RANO-HGG était de 20.0% (IC 95% : 10.0–33.7% ; 1 réponse complète, 9 réponses partielles), et 26.0% (IC 95% : 14.6–40.3% ; 6 réponses partielles, 7 réponses mineures) en RANO-LGG, avec un total de 15 patients ayant obtenu une réponse. La durée médiane de réponse était de 11.2 mois (IC 95% : 3.8–non atteinte).
A l’inverse d’autres thérapies ciblées comme les anti-BRAF ou anti-VEGF, les réponses étaient le plus souvent observées de façon tardive avec une durée médiane jusqu’à la réponse de 8.3 mois (intervalle 1.9–15.9). Le taux de patients sans progression à 6 mois (PFS-6) était de 35.1% (IC 95% : 21.2–49.3%).

Sur les 15 patients recevant des corticoïdes (≥ 4mg de dexaméthasone) à baseline, 7 (46.7%; IC 95% : 21.3–73.4%) avaient pu diminuer les doses de corticoïdes d’au moins 50% sous traitement par ONC201. Sur les 34 patients avec handicap (KPS/LPS <80) à baseline, 7 (20.6%; IC 95% : 8.7–37.9%) ont obtenu une amélioration clinique significative après une durée médiane de 3.5 mois (intervalle 1.9–22.4).
Après un suivi médian de 18,8 mois, la survie médiane (OS) était de 13,7 mois (IC 95%: 8.0–20.3) et le taux de patients en vie 12 et 24 mois (OS-12 et OS-24) de 57% (IC 95% : 41–70%) et 34.7% (IC 95% : 20.7–49.2%) respectivement.
Le traitement par ONC201 était très bien toléré, seulement 1 SAE potentiellement en lien avec l’ONC201. Les auteurs concluaient que la monothérapie ONC201 présente une efficacité durable et cliniquement significative dans gliomes malins de la ligne médiane avec mutation histone K27M en récidive.

À l'ère de la médecine de précision, l'identification de marqueurs moléculaires fiables guidant des mesures thérapeutiques ciblées est essentielle et représente l'un des défis majeurs.
Après des résultats mitigés avec d’autres approches de thérapies ciblées dans les glioblastomes, les données préliminaires avec l’ONC201 dans les gliomes malins de la ligne médiane avec mutation histone K27M sont très encourageantes et ouvrent de nouvelles perspectives en monothérapie ou en association avec la radiothérapie ou la chimiothérapie.
En France, l’évaluation clinique de l’ONC201 va se poursuivre notamment à travers l’essai randomisé BIOMEDE 2.0 proposant l’ONC201 ou l’évérolimus dès le diagnostic en association à la radiothérapie. Chez les patients non éligibles pour cet essai en récidive après traitement standard, le traitement est désormais disponible dans le cadre d’un accès compassionnel grâce à un travail collaboratif entre l’ANSM, Gustave Roussy, l’INCa, la SFCE et l’ANOCEF.
Pour accéder au médicament, le médecin référent prenant en charge le patient présentera le cas en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) moléculaire nationale qui évaluera les possibilités thérapeutiques pour chaque patient, afin de valider possibilité de traitement par ONC201.

L’ONC201 sera uniquement accessible aux patients dont le dossier aura été évalué et validé par cette réunion nationale. Cet accès compassionnel encadré est ouvert et permet d’offrir aux patients en rechute une possibilité de traitement supplémentaire.