La sensibilité des glioblastomes aux traitements de chimiothérapies alkylantes comme le temozolomide

MGMT, le gène de résistance aux chimiothérapies alkylantes comme le temozolomide ou la lomustine et bien d'autres
Les patients ne sont pas tous égaux devant la chimiothérapie alkylante comme le temozolomide, tout dépend de la méthylation du promoteur MGMT, le gène de résistance. Comme pour tous les gènes si le promoteur est méthylé, le gène est inactif. Chez 1 patient sur 3, le gène est méthylé, le temozolomide est très actif, chez 1/3 il est moyennement méthylé et donc moyennement actif et chez 1/3 aussi, il est non méthylé et actif, la chimiothérapie est inactive. On peut dire que le temozolomide ne marche bien que chez 1 patient sur 2. MGMT non méthylé va récupérer des groupes méthyles CH3 posés par le temozlomide dans l'ADN pour bloquer la division et annule l'action de ce dernier.
Source

Des tests contestés
16/07/2003)
Un groupe d'experts en matière de chimiothérapie rassemblés en tant qu'oncologistes cliniques pour la thérapie individualisée (COFIT) réfutent les résultats de la société américaine (ASCO) concernant l'utilisation des analyses de sensibilité et de résistance de chimiothérapie (CSRAs). Les experts, Larry Weisenthal, Robert Hoffman, et William Honorent, sont favorables à la recherche et l'application d'une classe spécifique de CSRAs qui mesurent la mort cellulaire induite par la chimiothérapie. Ces analyses ont été médicalement validées pour le choix des régimes optimaux de chimiothérapie pour différents patients. Le rapport d'ASCO a demandé que CSRAs in vitro soit limité aux seuls essais cliniques et ne pas être utilisé dans la pratique par les oncologistes. CSRAs sont des analyses in vitro de laboratoire qui emploient des biopsies humaines fraîches de tumeur pour déterminer quels médicaments ou combinaisons d'agents chimiothérapeutiques ont la probabilité la plus élevée d'une réponse pour différents patients de cancer. Conduit et appliqué correctement, ces analyses permettent à des médecins d'individualiser et d'optimiser des traitements tout en réduisant au minimum le risque de toxicité de la chimiothérapie. Autant ils sont d'accord avec la conclusion d'ASCO que la recherche de CSRA devrait être une priorité, ils contestent de la limiter aux seuls essais cliniques. Les résultats d'ASCO pourraient selon les contestataires limiter l'accès des patients à une technologie qui a prouvé son aptitude à identifier des traitements actifs. Le Dr. Weisenthal, contestataire est un acteur depuis 25 ans dans ce domaine, il est aussi directeur d'un laboratoire à Huntington Beach, Canada, il précise que de plus en plus de spécialistes en oncologie soutiennent l'utilisation de CSRAs. Les contestataires affirment que les constatations de l'ASCO sont erronées, basées sur des études anciennes. En fait, les résultats d'analyse de la mort cellulaire ne sont pas uniformément corrélés avec la réponse, le temps à la progression et la survie. Des chercheurs travaillant activement avec CSRAs basé sur la mort cellulaire n'ont pas été consultés par l'ASCO. Les contestataires critiquent les méthodes des dirigeants de l'ASCO qui ont fait leur carrière avec des thérapies très empiriques. Pour les contestataires CSRAs est une alternative thérapeutique objective, disponible immédiatement et de meilleur choix. Les analyses basées sur la mort cellulaire se sont montrées efficaces pour trouver la meilleure des combinaisons de traitements dans beaucoup de cancers et ils trouvent dommageable que l'ASCO ait refusé d'effectuer des études pour évaluer la valeur prédictive de la mort cellulaire par CSRAs de cellules. Une autre étude a montré l'efficacité de la mort cellulaire de CSRAs pour corréléer des modèles d'expression de gène à la résistance à la chimiothérapie dans la leucémie. Les contestataires fort de leur expérience disent qu'ils prévoient exactement les résultats cliniques et définissent les synergies de chimiothérapies.
COFIT est un groupe d'experts en matière de chimiothérapie travaillant pour favoriser la recherche et l'application clinique des analyses de chimiosensibilité CSRAs. Depuis 1993,ils ont conduit plus de 3600 analyses d'EVA (Ex-Vivo Apoptotic). Depuis 1992, le groupe Wiesenthal a conduit plus de 5.500 analyses de résistance de médicament sur des culturtes de cellules.

CCRT La résistance aux chimiothérapies
la CCRT (cell culture drug resistance testing ou test de résistance aux chimiothérapies sur les cellules en culture, est une initiative canadienne menée par les laboratoires du Dr Weisenthal, Weisenthal Cancer Group Laboratoire, ruelle des 15140 transistors Huntington Beach CA 92649 mail@weisenthal.org
Le test de résistance de la chimiothérapie aux cellules en culture (CCDRT) prétend corréler la réponse à la chimiothérapie et/ou avec la survie patiente après la chimiothérapie. Les défenseurs de CCDRT prétendent que cette information est de valeur dans le choix clinique de la chimiothérapie, en particulier dans les situations où il y a un choix à faire entre plusieurs régimes. Les analyses sont basées sur la prolifération des cellules ou la synthèse d'ADN des cellules en culture. CCDRT devrait plus largement être utilisée en oncologie clinique ou dans les essais cliniques.
Une pratique peu usitée
Les analyses de résistance de chimiothérapie peuvent être une aide pour évaluer quelles chimiothérapies peuvent être efficaces sur les cellules d'un patient. La communauté médicale dédaigne généralement l'utilisation de ces analyses et ils ne sont pas encore utilisées pour déterminer quelle chimiothérapie devrait être employée. Par habitude on traite de la même façon tous les patients présentant la même forme de tumeur, bien que malheureusement un médicament agit sur une personne mais pas nécessairement sur une autre. Cette étude de chimiosensitibilé est expliquée par Gregory D. Pawelski qui précise que quand un patient a une infection, les médecins envoient souvent un échantillon de sang infecté ou de tissu à un laboratoire où ils peuvent accroître les bactéries et voir quels antibiotiques sont les plus efficaces (appelé Bacterial Culture et sensibilité examinant). L'essai de Chemiosensibilité est une tentative de faire la même chose pour les tumeurs, quelque chose de semblable pour le cancer ; des échantillons frais de la tumeur du patient de la chirurgie ou d'une biopsie sont développés dans des tubes à essai et examinés avec divers médicaments de chimiothérapie. Les médicaments qui sont les plus efficaces sont ceux qui tuent le plus de cellules en culture et ils sont recommandés en traitement. Il est fortement souhaitable de connaître quels sont les médicaments les plus actifs in vitro, en culture contre vos propres cellules tumorales avant de vous exposer inutilement à des agents hautement toxiques. Une approche individuelle de chaque patient serait de commencer par cet essai de chimiosensibilité. L'analyse de Chimiosensibilité est un essai en laboratoire qui détermine l'efficacité d'agents de chimiothérapie sont les propres cellules tumorales du patient. Les résultats sont connus suffisamment tôt pour que le patient puisse commencer son traitement avec la chimiothérapie la plus efficace. Ce genre d'essai peut aider à individualiser la thérapie de chaque patient en fournissant des informations au sujet de la réponse probable de sa tumeur avec la thérapie proposée. L'essai de Chimiosensibilité peut avoir son utilité à l'heure de la thérapie initiale, et dans la recherche d'une hypersensibilité d'un médicament en cas d'échec d'un médicament, d'une récidive, d'une métastase, en fournissant aux personnels soignants les régimes optimaux de chimiothérapie pour ce patient. Toutes les analyses disponibles de chimiosensibilité peuvent apporter des informations sur la chimiorésistance de la tumeur à un produit.

La culture des cellules tumorales
Quand les cellules de cancer d'un patient sont exposées à un agent particulier de chimiothérapie dans le laboratoire, les cellules de cancer continuent à vivre et à se développer. La sensibilité implique que quand les cellules tumorales d'un patient sont traitées avec un agent particulier de chimiothérapie dans le laboratoire, cet agent tuera les cellules de cancer ou empêchera leur prolifération. Le but de tous les essais de chimiosensibilité est de déterminer la réponse des cellules tumorales aux médicaments proposés de chimiothérapie, de connaître le degré de résistance des cellules tumorales aux médicaments. On peut éliminer les options inefficaces et éviter la toxicité d'agents inefficaces. Une analyse de chimosensibilité va prévoir le médicament qui sera le plus efficace, on évite le gaspillage de traitements inefficaces, les couts physiques mais aussi les coûts émotifs de l'échec d'une thérapie et d'obtenir des meilleures conditions de vie. Les échantillons frais de la tumeur du patient prélevés en chirurgie ou au cours d'une biopsie sont disposés dans plusieurs tubes à essai, on y ajoute le médicament. Les médicaments les plus efficaces sont ceux qui tuent le plus de cellules cultivées, ils seront recommandés. L'essai n'a qu'une valeur prédictive en prévoyant surtout les traitements qui ne marcheront pas. Les patients en échec de plusieurs régimes de chimiothérapie et qui manquent d'options pourraient avoir intérêt à cet essai de chimiosensibilité. On pourrait ainsi trouver la meilleure option en évitant un traitement additionnel stérile.

Un essai sûr à 90%
Aujourd'hui, l'essai de chimiosensibilité a progressé au point qu'il est sûr aujourd'hui à 85% - 90%. L'essai de Chimiosensibilité pourrait aider l'oncologue à trouver la meilleure option, économiser les traitements inefficaces et stériles. Une autre situation où l'essai de chimiosensibilité peut être utile, ce sont les essais cliniques là où précisément on manque d'expérience ou d'idées sur l'efficacité de nouveaux médicaments. Il y a aujourd'hui un véritable déluge de nouvelles demandes d'approbations de médicaments cytotoxiques et les processus de validation sont tortueux. Dans de nombreux cas cas un médicement a été approuvé sur la base d'une indication d'efficacité très faible. Mais ces médicaments cytotoxiques peuvent avoir beaucoup d'applications utiles et cela devrait prendre plusieurs années pour les découvrir. Les essais de Chimiosensibilité serait une manière de voir si ce médicament ne peut pas être appliqué sur une tumeur spécifique.

HTAS, déjà 2000 patients
Un groupe d'essais en laboratoire connus sous le nom de systèmes d'essai humains de tumeur (HTAS) peut aider les oncologistes sur le fait de savoir quelles chimiothérapies fonctionnent mieux sur la tumeur du patient. L'analyse est un essai en laboratoire exécuté sur un spécimen de biopsie contenant les cellules tumorales vivantes. L'essai détermine la sensibilité ou la résistance des cellules malignes à différents agents de chimiothérapie. Selon comment les cellules tumorales répondent à chaque médicament de chimiothérapie, elles sont évaluées en tant que sensibles, résistantes ou indifférentes à la chimiothérapie. Le concept est qu'il faut mieux utiliser un traitement pour lequel votre tumeur est la plus sensible. Il y a eu plus de 40 publications en littérature médicale montrant des corrélations entre les résultats des essais d'analyse de mort cellulaire sur les cellules en culture et les résultats cliniques de la chimiothérapie chez plus de 2000 patients. Dans chaque étude, les patients traités avec des médicaments considérés comme actifs lors des analyses ont eu un taux de réponse plus élevé que le groupe entier de patients en général. Dans chaque étude, les patients traités avec des médicaments jugés inactifs dans les analyses ont eu des taux de réponse inférieurs que le groupe entier de patients. Dans chaque étude, les patients traités avec les médicaments actifs répondaient mieux que ceux pour lesquels le médicament avait été jugé inactif. Un grand nombre de publications ont également signalé que les patients traités avec des médicaments actifs avient une meilleure survie que ceux jugés négatifs. Plusieurs grands laboratoires fournissent ces essais de chimiosensibilité, Analytical Biosystems, Inc., Oncotech, Institut de Cancer de Sylvester, Miami, Laboratoire humain de clonage de tumeur, San Antonio, LLC d'Oncovation, New York, Oncologie de DiaTech, Brentwood, et le Groupe de Cancer de Weisenthal, Huntington Beach, CA Larry M. Weisenthal, MD, PhD. Tumeurs pleines et Hematologics. 1-714-894-0011/FAX 1-714-8