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TGF-beta, le contrôleur de la prolifération

Le facteur de croissance transformant
Le Facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) contrôle la prolifération, la différenciation cellulaire, et d'autres fonctions dans la plupart des cellules. Il joue un rôle dans l'immunité, le cancer. Certaines cellules sécrètent des TGF-β, et ont aussi des récepteurs pour le TGF-β. C'est ce qu'on appelle la signalisation autocrine. Les cellules cancéreuses augmenter leur production de TGF-β, qui agit également sur les cellules environnantes. TGF-β est une protéine qui existe sous trois isoformes appelé TGF-β1, TGF-β2 et TGF-β3.

La voie SMAD
Le Smad est la voie de signalisation de TGF-β. Dans cette voie, le TGF-β se lie à un récepteur de type II qui phosphoryle le récepteur de type Ir. Le récepteur de type phosphoryle ensuite le récepteur réglementé Smad (R-Smad). SMAD3, un R-Smad, induit l'apoptose. Le R-Smad se lie ensuite à un Smad pour composer le complexe SMAD4. Ce complexe entre alors dans le noyau cellulaire où il agit comme un facteur de transcription de différents gènes, y compris ceux pour activer l'apoptose.

TGF-bêta et tumeurs malignes
Dans les cellules normales, le TGF-β, agissant par l'intermédiaire de sa voie de signalisation, arrête le cycle cellulaire en phase G1 et stoppe la prolifération, la différenciation et induit l'apoptose. Quand une cellule est transformée en une cellule cancéreuse, des parties du TGF-β sont mutées, et TGF-β ne contrôle plus la cellule. Les fibroblastes vont également proliférer. Ce TGF-β muté agit sur les cellules stromales environnantes, les cellules immunitaires, endothéliales et les cellules musculaires. Ce TGF-bêta modifié provoque à contrario l'angiogenèse et l'immunosuppression, et rend la tumeur invasive. TGF-β muté modifie également le comportement des cellules-T, qui normalement attaque les tumeurs qui provoque des réactions inflammatoires. Des recherches récentes dans le cancer du sein suggèrent que VE-cahedrine renforce la voie de signalisation du TGF-bêta muté. VE-cahedrine est un cahedrine qui joue un rôle central dans la fonction de la barrière vasculaire. Les cahedrines sont des molécules adhésives qui collent ensemble nos cellules. Bien que la recherche soit encore expérimentale, les scientifiques pensent que la combinaison de TGF-bêta muté et de VE-cahedrine augmente le risque de cancer et les métastases. D'autres recherches mettent l'accent sur la méthylation du promoteur du gène dans les mutations de TGF-bêta. Dans une étude animale de cancer de la prostate, les chercheurs ont identifié une méthylation du gène Tgfbr2 dans plus de la moitié des cancers de la prostate. Tgfbr2 joue un rôle clé dans la production de TGF-bêta.

Les conclusions des chercheurs
Une intervention sur l'ARN visant à le facteur de croissance TGF bêta par son récepteur NKG2D, est un médiateur de la réponse immunitaire qui inhibe la migration, l'invasion cellulaire des glioblastomes et abroge la tumorigénicité in vivo.

Auteurs : Friese MA, Wischhusen J, Mèche W, M Weiler, Eisele G, Steinle UN, Weller M. Département de Neurologie Générale, Institut pour la Recherche clinique sur les tumeurs de cerveau et Institut de Biologie Cellulaire, Département d'Immunologie, Université de Tübingen, Allemagne

Transforming growth factor (le facteur de croissance transformant), TGF-Bêta est une molécule clé impliquée dans l'affaiblissement de la réponse immunitaire chez les patients avec gliome malin. Ici nous rapportons que les patients avec le glioblastome, le type le plus fréquent et le plus mortel des gliomes, exprimait une diminution du récepteur NKG2D dans les lymphocytes T CD8(+) et les cellules NK (Natural killer, tueur naturel). NKG2D est un récepteur activant ou costimulant présent sur les cellules T CD8 et NK ayant un role immunitaire protecteur contre les tumeurs. TGF-Beta est donc responsable de la faible expression de NKG2D dans les lymphocytes T CD8+ et les cellules NK in vitro et dans le liquide cérébrospinal des patients avec des gliomes malins. TGF-Bêta inhibe la transcription du ligand de ce récepteur NKG2D le MICA. L'intervention avec la synthèse de TGF-bêta1 et TGF-bêta2 par une petite technologie ARN prévient le bas niveau de NKG2D et rehausse l'expression du MICA dans les cellules du gliome de façon à accroître leur reconnaissance et leur destruction par les lymphocytes T CD8(+) et les cellules NK. L'antagonisme du TGF-Bêta apparait comme une stratégie thérapeutique majeure pour le futur traitement des glioblastomes.