Complexe FGF-2/Héparine

IGF1 et la maladie d'Alzeimer
11 décembre 2009, Le Figaro

Selon le Dr Martin Holzenberger (Inserm U 948) dans unarticle paru dans la revue Cell.
C'est en inhibant partiellement un gène, celui des récepteurs à l'IGF1 (Insuline like growth factor), que les scientifiques sont parvenus à ce résultat de bloquer la maladie d'Alzheimer. Selon le journal « d'ores et déjà, des firmes pharmaceutiques travaillent à la mise au point de médicaments capables de bloquer l'action de ce gène et de permettre peut-être à l'homme de vivre plus longtemps sans dégénérescence neurologique ». Le journal ajoute « aujourd'hui, il y a suffisamment de preuves pour dire que les facteurs de croissance Insulin-like sont une piste très sérieuse dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer ». Le Pr Françoise Forette, de l'hôpital Broca à Paris, remarque que « si l'on parvient à retarder de 5 ans le début de la maladie d'Alzheimer, on divisera par 2 le nombre de malades ».

Le jeune court (48 heures) rehausse la réponse des gliomes à la radiothérapie et à la chimiothérapie par IGF1
GFME 20/10/2012 n°410

Auteurs : Safdie F, Brandhorst S, M Wei, Wang W, Lee C, Hwang S, Conti PS, Chen TC, Longo VD, Institut de la longévité et Département de Sciences Biologiques, École de Gérontologie, Université de Californie Du sud, Los Angeles, Californie, États-Unis d'Amérique,. 

Les gliomes, y compris l'astrocytome anaplasique et le glioblastome (GBM) sont parmi les tumeurs de cerveau adultes malignes les plus communément diagnostiquées. Le glioblastome, GBM est une tumeur très envahissante et angiogénique avec une survie médiane de 12 à 15 mois. Nous avons rapporté que la privation de nourriture de courte durée (STS) rehausse l'index thérapeutique des traitements de chimiothérapie en protégeant différentiellement les cellules normales et/ou en sensibilisant le cellules de la tumeur à la chimiotoxicité. Pour tester in vitro l'effet d'une privation de nourriture sur les cellules de gliome, nous avons traité des cellules gliales normales murines (souris) GL26, et des cellules de gliomes de rat C6 et de gliomes humains U251, LN229 et A172 avec Temozolomide (Temodal) en condition de faim STS en limitant les conditions. In vivo, les souris avec des greffes sous-cutanées ou intracraniennes des cellules de gliome de rat et de souris GL26 ont été affamés pour 48 heures avant la radiothérapie ou chimiothérapie et les effets sur la progression de la tumeur et la survie ont été mesurés. Les conditions de privation de nourriture ont sensibilisé les cellules tumorales de rat aussi bien que les cellules de gliomes humains, mais pas les cellules gliales normales de la souris à la chimiothérapie. in vivo, la privation de nourriture pendant 48 heures provoque une réduction considérable du niveau de glucose dans le sang et de IGF-1 (facteur de croissance de l'insuline) qui a sensibilisé les deux modèles sous-cutané et intra-crânien de gliomes pour la radiothérapie et la chimiothérapie. La sensibilisation du cancer aux traitements de radiothérapie et chimiothérapie par privation de nourriture conduit à survie une étendue dans les modèles de glioma testés in vivo. Ces résultats indiquent que le jeûne pourrait rehausser l'efficacité des traitements du cancer existants contre les gliomes agressifs chez les malades
Pubmed : 22984531

Facteur de croissance apparenté à l'insuline IGF
IGF1, IGF2, ou Insuline-like growth factor 1-2 ou encore facteur de croissance comme l'insuline sont des hormones qui ressemblent à l'insuline secrétées par le foie.
L'insuline
Insuline, du latin insula, île est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a un rôle majeur dans la régulation des substrats énergétiques, le glucose, les acides gras et les corps cétoniques. Son absence est fatale dans un délai de quelques mois. Son action se résume souvent à un effet hypoglycémiant, une baisse du taux de glucose dans le sang. L'insuline est sécrétée en fonction de l'état nutritionnel, de l'activité physique. Après les repas, sous l'influence de l'élévation de la glycémie, concentration de glucose dans le sang, la sécrétion d'insuline est stimulée, et permet le stockage du glucose, produit final de la digestion des aliments glucidiques. En cas d'abondance alimentaire, l'insuline stimule aussi la conversion des glucides en acides gras, en vue de leur stockage dans le tissu adipeux. Après les repas, l'insuline bloque la production de glucose par le foie. À distance des repas, la baisse de la sécrétion de l'insuline permet la libération des stocks de glucose par le foie. Au-delà de son effet immédiat sur la régulation des flux de substrats, l'insuline a des effets à plus long terme sur la croissance car c'est une hormone anabolisante. Il est ici intéressant de souligner la forte homologie entre l'insuline et le principal facteur de la croissance, l'insulin-like growth factor (IGF-1), ou facteur de croissance apparenté à l'insuline. L'insuline a des effets anabolisants directs, par son action sur les métabolismes des glucides, protéines et lipides, mais aussi indirects, par la régulation des protéines porteuses de l'IGF-1.

Le dosage d'IGF1
IGF1 est le principal facteur de croissance dont la sécrétion par le foie est directement stimulée par l'hormone de croissance, GH.Il est essentiellement responsable de la croissance osseuse chez l'enfant. Son dosage varie entre 15 et 1100 ng/ml.

IGF1 et les glioblastomes
L'interaction de l'insuline-like growth factor (IGF) avec son récepteur IGFR- 1 est une étape importante dans le contrôle de la prolifération cellulaire et le développement. En particulier IGF-1 et IGF-2 sont des régulateurs clés du système nerveux central en développement qui peuvent aussi moduler la croissance des tumeurs gliales. Une équipe américaine du Jefferson Medical collège de Pennsylvanie a étudié la régulation d'IGF-1 sur la cellule de glioblastome humain T98G. La croissance est arrêtée dans le serum à 34° malgré une secrétion importante d'IGF-1. La prolifération peut être rétablie à 39,6°. L'induction de la croissance par des facteurs de croissance ou de changements de température a été arrêté par un antisens au récepteur IGFR-1. Ces résultats démontrent que le récepteur IGFR-1 est strictement nécessaire à la croissance des cellules T98G de glioblastome.

Le responsable des tumeurs, une oncoprotéine l'IGF 1
L'équipe de Jerzy Trojan, INSERM Paris est partie de la découverte que divers facteurs synthétisés lors du développement embryonnaire ont des homologues dans les tumeurs. C'est ainsi qu'une oncoprotéine présente au cours du développement du système nerveux central se retrouvait dans les cellules tumorales gliales. Ce facteur de croissance IGF1 joue un role important dans la maturation des cellules gliales, astrocytes, oligodendrocytes et cellules microgliales. Le blocage de l'IGF1 freine la multiplication des cellules tumorales et même en fait régresser le nombre.

Comment bloquer IGF1 ?
C'est la génétique qui apporte la solution. L'équipe a réussi à synthétiser des séquences génétiques complémentaires de l'ARN antisens de l'IGF 1 qui se fixent aux ARN normaux lors de la mitose et bloque la division, empêchant la traduction de l'ARN en protéine. Les cellules tumorales cessent de produire de l'IGF1 et plus surprenant synthétisent des molécules qui activent le système immunitaire.
Des résultats positifs in vitro et in vivo
In vitro, les cellules gliales tumorales modifiées produisent une grande quantité d'ARN antisens. In vivo sur des rats, si l'injection à des rats de cellules glioblastiques non transformées développe une tumeur en un dizaine de jours, l'injection de cellules tumorales modifiées n'a entrainé aucun développement de tumeur. Plus surprenant encore, l'injection à des rats ayant déja développé une tumeur, de cellules modifiées a entrainé la disparition de la tumeur laissant à la place un amas de lymphocytes T qui ont détruit les cellules tumorales. Cette observation démontre que le système immunitaire a reconnu les cellules tumorales modifiées alors qu'il ne reconnait pas les cellules tumorales normales, attestant que les cellules tumorales modifiées fabriquent des antigènes qui activent les lymphocites T cytotoxiques. Le phénomène a été confirmé sur une autre tumeur développant de l'IGF1, le cancer du foie.

Des essais cliniques immédiats
Pour lutter contre les glioblastomes, il suffira de prélever des cellules gliales tumorales par biopsie, de les modifier génétiquement et de les replacer dans la tumeur. Des essais cliniques devraient bientôt démarrer en France.

Le terme
Avec la maîtrise de la thérapie génique, nous ne devons plus être loin enfin de la mise au point d'une vraie réponse thérapeutique à cette redoutable maladie.