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Eviter que le glioblastome n'endorme le système immunitaire, le blocage PD1/PD-L1

Les nouveaux vaccins en test sur les glioblastomes, la cible prometteuse PD-1/PD-L1
Aujourd’hui, après l’échec des vaccins dendritiques et peptidiques totalement inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir. Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire,PD1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigène 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T.
Ipilimumab (Yervoy-MDX010-20)
Ipilimumab est un inhibiteur de CTLA-4, qui conduit à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Son mécanisme d’action est indirect, en activant la réponse immunitaire via les lymphocytes T.
Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD1. Essai en 12/2014 de temozolomide en combinaison avec ipilimumab et/ou nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
MEDI4736 
Essai de phase II, 12/2014, Etats-Unis et Australie, MEDI4736 d’Astra Zeneca pour glioblastome nouveau ou récurrent, avec ou sans bevacizumab ou radiothérapie, 3 bras.
Le pembrolizumab ou Keytruda ou MK-3475 de Merkx.

Présentation de l'antigène au lymphocyte T pour activation

Lymphocyte T CD8+
Les lymphocytes T, ou cellules T, sont des leucocytes fabriqués par la moelle osseuse qui assurent une réponse immunitaire secondaire. « T » est l'abréviation de thymus, l'organe dans lequel leur développement s'achève.
Ces lymphocytes naïfs quittent d'abord la moelle osseuse et entame leur maturation. Chaque lymphocyte porte en surface une Ig dont la région Fab est complémentaire de celle d’un Antigène Ag précis. Les lymphocytes produits vont alors circuler dans l’organisme jusqu’à ce que l’un d’entre eux rencontre l’Ag complémentaire, le TCR.
Un lymphocyte T cytotoxique (ou cellule TC) est un lymphocyte T (un type de leucocyte) qui présente à sa surface des récepteurs pouvant se lier à des complexes formés par un peptide présenté par une molécule CMH (complexe majeur d'histocompatibilité, reconnaissance du soi) de classe I. Ce lymphocyte est capable d'éliminer une cellule cible, comme les cellules infectées (par des virus notamment) ou les cellules cancéreuses ou les cellules provenant d'allogreffes. Activés par un complexe CMH-antigène, les lymphocytes T cytotoxiques libèrent la perforine, une protéine qui creuse la membrane des cellules cibles et provoque leur élimination. Les lymphocytes T cytotoxiques libèrent également une protéase à sérine, capable de pénétrer dans la cible par les pores creusés par la perforine et induire une apoptose (mort cellulaire). Une fois leur tache terminée, certains lymphocytes meurent par apoptose tandis que d'autres deviennent des lymphocytes T à mémoire. La surface des lymphocytes T cytotoxiques matures possède la protéine CD8, qui est attirée vers des portions de la molécule CMH de classe I et cette affinité entraîne une liaison étroite entre la cellule T cytotoxique et sa cellule cible lors de l'activation par l'antigène. Seuls 1/3 des lymphocytes T possèdent la protéine CD8 à leur surface qui leur permet la liaison avec les molécules CMH de classe 1 et sont appelés lymphocytes T CD8+. Le récepteur des cellules T (TCR) est un récepteur membranaire reconnaissant les peptides antigéniques présentés par le CMH de classe I. Chaque lymphocyte T possède un TCR unique spécifique d'un antigène présenté par le CMH. Le TCR est formé de deux chaînes alpha et bêta pour les lymphocytes T, chaînes appartenant à la famille des immunoglobulines.

Le non-soi, l'antigène
La réponse immunitaire est un mécanisme complexe qui met en jeu un grand nombre d'acteur et un nombre d'intéractions considérable. Le terme "immunité" tire son origine du latin immunis qui signifie exempt de charges telles que services ou impôts. C'est Pasteur qui en 1878 en inoculant à des poules une souche bactérienne ayant perdu de sa virulence découvrit qu'elle était ensuite immunisée contre une culture identique mais virulente, la mémoire immunitaire. Ce système complexe qui maintient notre intégrité repose avant tout sur le non soi, le non self des anglais encore appelé antigène. Un antigène Ag est donc une substance capable d'induire une réponse immunitaire si elle pénètre dans l'organisme ou une substance capable de produire des anticorps.

La maturation des lymphocytes T cytotoxiques CD8+, un long apprentissage
C'est à maturité, par l'acquisition de marqueurs membranaires que les lymphocytes vont devenir actifs. Cette maturation qui s'effectue dans le thymus, le sang et les organes lymphoïdes donnera la lignée des lymphocytes T auxiliaire, suppresseur, cytotoxique ou mémoire. Les lymphocytes T porteurs d'une molécule appelée CD8 (les LT CD8+), vont eux être spécialisés vers les peptides d'antigène d'origine intra-cellulaire combinés avec une molécule CMH de classe I

Le complexe majeur d'histocompatibilité : le système HLA
C'est au contact de l'antigène que se produit l'activation des lymphocytes T-CD8. Les lymphocytes T-CD8 sont activés par des fragments d'antigènes présentés par des molécules du soi, le système HLA qui valut le prix Nobel à Jean Dausset en 1980 avec le CMH, complexe majeur d'histocompatibilité exprimé par toutes les cellules avec noyau de l’organisme, même tumorales. Les lymphocytes T-CD8 circulent ainsi à l’état pré-cytotoxique et reçoivent des signaux d’activation pour devenir cytotoxique.

Le TCR, récepteur des lymphocytes spécifique à l'antigène.
Le transfert du gène par des cellules T dérivées de malades est une approche attirante à la thérapie anti-cancer. Cependant, les clonotypes TCR tumeur-spécifiques de haute affinité sont effacés typiquement du répertoire disponible pendant la sélection thymique parce que la majorité des épitopes visés est dérivée de protéines autologues. Ce processus place des contraintes intrinsèques sur l'efficacité de thérapies qui emploient des TCRs spécifiques aux tumeurs. Des essais de phase 1b ont actuellement lieu avec NY-ESO-1 et HLA-A2 sur le mélanome et sur plusieurs cancers.