2061 : Innocuité et faisabilité du nanoliposome de rhénium 186 ( 186 RNL) dans le gliome récurrent: l'essai de phase 1 ReSPECT.

Auteurs : Andrew J. Brenner, Ande Bao, William Phillips, Gregory Stein, Vibhudutta Awasthi, Toral R. Patel, Jeffrey Weinberg, John Floyd; Centre de cancérologie de San Antonio de l'Université du Texas, San Antonio, Texas; Université Case Western Reserve, Cleveland, OH; UT Health San Antonio, San Antonio, Texas; Plus Therapeutics, Inc., Austin, TX; Centre des sciences de la santé de l'Université de l'Oklahoma, Collège de pharmacie, ...

Arrière-plan :
Bien que la radiothérapie externe (EBRT) reste un élément central de la gestion des tumeurs cérébrales primaires, elle est limitée par la tolérance du tissu cérébral normal environnant. Le Rhénium-186 NanoLiposome ( 186 RNL) permet la délivrance d'un rayonnement bêta-émetteur d'une activité spécifique élevée avec une excellente rétention dans la tumeur. Nous rapportons les résultats de l'étude de phase 1 dans le gliome récidivant.

Méthodes :
Une étude de phase 1 d'escalade de dose de 186 RNL dans le gliome récidivant utilisant une conception standard 3 + 3 a été entreprise pour déterminer la dose maximale tolérée de 186 RNL. 186 RNL est administré par convection améliorée livraison (CED). La perfusion est suivie sous imagerie plane du corps entier et SPECT / CT. L'imagerie SPECT / CT répétée est effectuée immédiatement après et à 1, 3, 5 et 8 jours après la perfusion de 186 RNL pour obtenir la dosimétrie et la distribution. Les sujets ont été suivis jusqu'à la progression de la maladie selon les critères RANO.

Résultats :
Dix-huit sujets ont été traités dans 6 cohortes. Le volume tumoral moyen était de 9,4 ml (intervalle de 1,1 à 23,4). La dose perfusée variait de 1,0 mCi à 22,3 mCi et le volume de perfusat variait de 0,66 mL à 8,80 mL. De 1 à 4 cathéters CED ont été utilisés. Le débit maximal du cathéter était de 15 µl / min. La dose moyenne absorbée au volume de la tumeur était de 239 Gy (IC 141 - 337; plage 9 - 593), au cerveau normal était de 0,72 Gy (IC 0,34 à 1,09; plage 0,005 à 2,73) et au corps total était de 0,07 Gy (IC 0,04 - 0,10; plage 0,001 - 0,23). La dose absorbée moyenne par rapport au volume de la tumeur lorsque le pourcentage de volume de la tumeur dans le volume de traitement était de 75% ou plus (n = 10) était de 392 Gy (IC 306 - 478; intervalle 143 - 593). Une gêne et une sensibilité du cuir chevelu liées à l'intervention chirurgicale sont survenues chez 3 sujets. Le traitement a été bien toléré, aucune toxicité limitant la dose n'a été observée, et aucun événement indésirable grave lié au traitement n'est survenu malgré des doses absorbées nettement plus élevées généralement administrées par EBRT chez les patients ayant déjà reçu un traitement. Des réponses ont été observées soutenant l'activité clinique. Les résultats finaux de l'augmentation de dose seront présentés.

Conclusions :
186 RNL administré par CED à des patients atteints de gliome récidivant se traduit par une dose absorbée de rayonnement beaucoup plus élevée vers la tumeur par rapport à l'EBRT sans toxicité significative. La dose de phase 2 recommandée est de 22,3 mCi dans 8,8 mL de perfusat. Informations sur les essais cliniques: NCT01906385

2062-Greffe de cellules souches autologues (ASCT) par rapport à la radiation du cerveau entier (WBRT) en tant que thérapie de consolidation dans le lymphome primaire du SNC (PCNSL): une analyse à l'échelle nationale.

Auteurs : Yazan Samhouri, Moaath M Ali, Thejus Thayyil Jayakrishnan, Veli Bakalov, Salman Fazal, Cyrus Khan, Rodney E. Wegner, Seung Tae Lee, John Lister; Division d'oncologie médicale, Allegheny Health Network, Pittsburgh, Pennsylvanie; Université du Maryland, Baltimore, MD; Medcl Coll du Wisconsin, Wauwatosa, WI; Division d'oncologie médicale, Allegheny Health Network Cancer Institute, Pittsburgh, Pennsylvanie; Division de...

Arrière-plan :
Les schémas thérapeutiques à base de méthotrexate à forte dose restent le traitement le plus efficace contre la PCNSL, mais la stratégie de consolidation optimale reste à déterminer. Il existe un manque d'essais cliniques à grande échelle comparant le WBRT à l'ASCT en tant que traitement de consolidation. Seuls deux essais cliniques randomisés de phase II (PRECIS et IELSG 32) ont abordé cette question. Dans cette analyse complète de la base de données nationale sur le cancer (NCDB), nous examinons l'effet de la WBRT par rapport à l'ASCT sur la survie dans la PCNSL, nous avons également cherché à étudier les prédicteurs cliniques et socio-économiques de la sélection du traitement.

Méthodes :
Nous avons effectué une analyse de cohorte rétrospective en utilisant des données anonymisées accessibles à partir de la NCDB. Le NCDB a fourni les dossiers de 16579 patients diagnostiqués avec un PCNSL entre 2004 et 2016. Nous avons exclu les patients qui ont été testés séropositifs pour le VIH et ceux qui ont commencé une chimiothérapie> 120 jours ou commencé une radiothérapie> 365 jours depuis le diagnostic, pour tenir compte du biais temporel immortel. Les patients ont été divisés en deux groupes de traitement basés sur la thérapie de consolidation: ASCT et WBRT. Des modèles de régression multivariée ont été utilisés pour analyser les prédicteurs de la sélection du traitement. Pour tenir compte des caractéristiques de base variables, nous avons utilisé la méthode de pondération par score de propension. Les estimations de survie ont été calculées à l'aide des méthodes de régression des risques proportionnels de Kaplan-Meier et Cox

Résultats :
Nous avons identifié 1620 patients atteints de PCNSL qui remplissaient les critères d'inclusion. L'ASCT et le WBRT ont été reçus respectivement par 197 patients et 1423 patients (Tableau). Sur l'analyse multivariée, l'âge accru a diminué les chances de recevoir ASCT (OR 0,997, IC: 0,996-0,999, P <0,001). Les patients vivent dans des zones rurales (OR 1,174, IC: 1,051-1,312, P = 0,005), ceux qui ont fait des études supérieures (OR 1,089, IC: 1,020-1,163, P = 0,01) et ceux qui vivent plus loin de l'établissement de traitement (OU 1.001, CI: 1.001-1.001, P <.001) a reçu plus d'ASCT. Avec une durée médiane de suivi de 27,8 mois, la SG médiane ajustée était de 91,4 mois et non atteinte pour les groupes WBRT et ASCT, respectivement (log-rank P <0,001). La SG ajustée à 3 ans était de 82% et 67% dans ASCT et WBRT, respectivement (HR: 0,43, IC: 0,29-0,64, P <0,001)

Conclusions :
La consolidation avec ASCT avait amélioré le système d'exploitation par rapport à WBRT. Il existe une tendance à une utilisation accrue de l'ASCT et à une diminution de l'utilisation de WBRT au cours de la période d'étude. Nous avons trouvé des facteurs cliniques et socio-économiques qui ont influé sur le choix du traitement.

2065 : LUMINOS-101: étude de phase 2 de PVSRIPO avec pembrolizumab dans le glioblastome récidivant.

Auteurs : Andrew E. Sloan, Robin Arthur Buerki, Christopher Murphy, Andrea True Kelly, Prakash Ambady, Michael Brown, Nicholas A. Butowski, Robert Cavaliere, William T. Curry, Annick Desjardins, Lisa Franklin, Henry S. Friedman, Matthias Gromeier, LeAnn Jackson, Lori Mixson, Shirley S. Ong, Dina Randazzo, Patrick Y. Wen, Garrett Nichols; Hôpitaux universitaires Centre médical de Cleveland & Seidman Cancer ...

Arrière-plan :
Le pronostic pour les patients (pts) atteints de glioblastome récidivant (r) (GBM) est mauvais, sans traitements approuvés hautement efficaces. L'échec du traitement peut résulter d'une mauvaise pénétration des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique et de la nature immunosuppressive du microenvironnement tumoral (TME). PVSRIPO, un poliovirus recombinant (PV): rhinovirus chimera, est une nouvelle immunothérapie intratumorale non neurovirulente. Les résultats des essais sur les points rGBM montrent une plus grande survie à long terme avec PVSRIPO en monothérapie (21%, 36-60 mois [mois]) par rapport aux contrôles externes correspondant aux critères (4%, 36 mois; 2%, 60 mois; Desjardins 2018 NEJM). PVSRIPO cible le CD155 (récepteur PV), exprimé sur des tumeurs solides et sur APC. L'infection par PVSRIPO entraîne une destruction induite par l'inflammation des cellules tumorales, mais une infection persistante non létale dans TME APC. Cela conduit à une inflammation à dominante interféron de type I / III et, finalement, à l'activation et au recrutement des cellules T spécifiques de l'antigène tumoral (Brown 2017 Sci Transl Med ), qui est potentialisé par le rappel immunologique du virus de réplication intratumorale via une vaccination préalable. L'induction de l'inflammation dominante IFN de type 1 et l'activation compensatoire de la voie de contrôle immunitaire PD-1: PD-L1 soutiennent l'investigation de PVSRIPO en combinaison avec les inhibiteurs PD-1 / L1 IC. Les modèles de gliome de souris immunologiquement froids montrent que la thérapie PVSRIPO + anti-PD-1 a entraîné une plus grande réponse antitumorale que l'un ou l'autre agent.
Méthodes :
LUMINOS-101 est une étude de phase 2, multicentrique, ouverte, à un seul bras de perfusion intratumorale de PVSRIPO (jour 1: 5 x 10 7 TCID 50 ) suivie de l'anticorps monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab (200 mg IV q3 sem) chez l'adulte pts avec rGBM. L'objectif de l'essai est d'évaluer l'activité antitumorale et l'innocuité et la tolérabilité de l'association. Les critères d'éligibilité incluent les patients ≥ 18 ans qui ont déjà eu une PV et un boost IPOL ®immunisations, rGBM supratentorielle confirmée histologiquement, infusible de 1 à ≤5,5 cm augmentant la maladie, progression confirmée de la maladie après des traitements antérieurs et KPS ≥70. Les principaux critères d'exclusion comprennent la maladie multifocale; arrêt de l'agent anti-PD-1 / L1 antérieur pour toxicité; une thérapie intratumorale antérieure, une immunothérapie ou une radiothérapie dans les 12 semaines; corticostéroïdes systémiques à forte dose; chimiothérapie, traitement anti-VEGF ou TTF ≤ 1 à 6 semaines selon le traitement; syndrome de hernie cérébrale grave; maladie étendue leptoméningée, sous-épendymaire ou augmentant ≥ 1 cm traversant la ligne médiane; et comorbidités actives sévères. Les critères d'évaluation principaux sont le taux de réponse objective, la durée de la réponse et la sécurité. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la survie globale et sans progression, ainsi que le taux et la durée de contrôle de la maladie. Les critères d'évaluation exploratoires comprennent l'évaluation de la tumeur et du sang pour les biomarqueurs de la réponse. La période initiale de mise en sécurité initialement prévue est désormais entièrement inscrite. Le recrutement est en cours aux États-Unis et les résultats éclaireront la conception d'un essai randomisé de phase 3. Informations sur les essais cliniques:NCT04479241

2068 : L'utilité potentielle de la protéine de liaison terminale 1 (EB1) comme biomarqueur prédictif de la réponse pour la lisavanbuline: Une étude de phase 2 sur la lisavanbuline (BAL101553) chez des patients adultes atteints de glioblastome récidivant.

Auteurs : Crescens Diane Tiu, Sarah Derby, Noor Md Haris, Liam Welsh, Anna Stansfeld, Thomas Hundsberger, Patrick Roth, Fatima König, Joel Robert Eisner, Malte Kleinschmidt, Stephanie Anderson, Felix Bachmann, Heidi A Lane, Marc Engelhardt, Thomas Kaindl, Karine Litherland, Alexandru C Stan, TR Jeffry Evans, Elizabeth Ruth Plummer, Juanita Suzanne Lopez; Le Royal Marsden NHS Foundation Trust, ...

Arrière-plan :
La lisavanbuline (BAL101553, promédicament de BAL27862) est un nouveau contrôleur de point de contrôle tumoral qui favorise la mort des cellules tumorales en modulant le point de contrôle de l'assemblage de la broche. Le BAL27862 est une petite molécule lipophile (MW 387) qui pénètre dans le cerveau chez les rongeurs (rapport plasmatique 1: 1) avec une activité antitumorale prometteuse dans des modèles orthotopiques de glioblastome (GB) en monothérapie ou en association avec une radiothérapie (RT) ± chimiothérapie. Dans une étude de phase 1 terminée (Lopez et al.ESMO 2020, NCT02490800) avec de la lisavanbuline orale quotidienne chez des patients atteints de GB récidivante ou de gliome de haut grade, la RP2D a été déterminée à 25 mg / jour. Dans cette étude de phase 1, deux patients (sur 20) atteints de GB montrent un bénéfice clinique à long terme (> 2 ans) avec une amélioration des symptômes cliniques et des lésions GB cibles et / ou non cibles selon les critères RANO. Les deux patients montrent une forte expression de la protéine de liaison terminale 1 (EB1) dans leurs tissus GB, comme évalué par coloration immunohistochimique. EB1, une protéine située sur les extrémités positives des microtubules, est impliquée dans la fonction des microtubules (MT) et a été associée à la souche des cellules de gliome et à une maladie plus agressive. Les données des modèles murins GB suggèrent que EB1 est un marqueur prédictif de la réponse à la lisavanbuline. La prévalence de la positivité EB1 en GB est estimée à ̃5%. Cette étude de phase 2 en cours est une extension de l'étude de phase 1 terminée et est menée pour confirmer de manière prospective si EB1 est un biomarqueur prédictif de la réponse pour la lisavanbuline en Grande-Bretagne. est impliqué dans la fonction des microtubules (MT) et a été associé à la souche des cellules de gliome et à une maladie plus agressive. Les données des modèles murins GB suggèrent que EB1 est un marqueur prédictif de la réponse à la lisavanbuline. La prévalence de la positivité EB1 en GB est estimée à ̃5%. Cette étude de phase 2 en cours est une extension de l'étude de phase 1 terminée et est menée pour confirmer de manière prospective si EB1 est un biomarqueur prédictif de la réponse pour la lisavanbuline en Grande-Bretagne. est impliqué dans la fonction des microtubules (MT) et a été associé à la souche des cellules de gliome et à une maladie plus agressive. Les données des modèles murins GB suggèrent que EB1 est un marqueur prédictif de la réponse à la lisavanbuline. La prévalence de la positivité EB1 en GB est estimée à ̃5%. Cette étude de phase 2 en cours est une extension de l'étude de phase 1 terminée et est menée pour confirmer de manière prospective si EB1 est un biomarqueur prédictif de la réponse pour la lisavanbuline en Grande-Bretagne.

Méthodes :
Il s'agit d'une étude multicentrique ouverte de phase 2 en cours utilisant une conception Simon Two-Stage pour évaluer l'efficacité de la lisavanbuline chez les patients atteints de GB récidivante. L'étude est en cours au Royaume-Uni, en Suisse et en Allemagne. Les patients présentant une GB confirmée histologiquement et une maladie récurrente après une RT antérieure avec chimiothérapie alkylante (de-novo / GB primaire) ou après une chimiothérapie antérieure ou une RT (GB secondaire) sont éligibles pour le recrutement si leur tissu tumoral GB d'archives est EB1-positif. La positivité EB1 est définie comme une coloration EB1 modérée à forte dans au moins 70% des cellules tumorales GB à l'aide d'un essai clinique d'immunohistochimie marqué CE (Targos Molecular Pathology GmbH). L'objectif principal de l'étude est le taux de réponse global par RANO, avec des IRM toutes les 8 semaines. Les critères secondaires incluent la survie sans progression et la survie globale. Les événements indésirables sont évalués à l'aide de CTCAEv5. Pour développer une signature de réponse potentielle basée sur l'ARN, le profilage moléculaire du tissu tumoral est effectué à l'aide du séquençage du transcriptome entier (RNAseq) chez chaque patient inclus dans l'étude afin de définir les profils d'expression génomique chez les patients atteints de GB EB1-positif. Neuf patients évaluables doivent être inscrits au stade 1, et 10 autres patients seront inscrits au stade 2 si au moins 2 réponses objectives selon les critères RANO sont observées au stade 1. Informations sur les essais cliniques: 02490800.

2069 : Essai de phase 2 sur un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué traité par radiothérapie concomitante, témozolomide et BMX-001.

Auteurs : Katherine B. Peters, John L. Villano, Nicholas A. Butowski, Adam Louis Cohen, Joe Sammy Mendez, Pierre Giglio, Chi Zhang, Shahzad Raza, Tresa McGranahan, Mina Lobbous, David MacLeod, Shayne Gad, Sara Penchev, David Silberstein, James Crapo; Université Duke, Durham, Caroline du Nord; Université du Kentucky, Lexington, KY; Université de Californie, Département de chirurgie neurologique, San Francisco, Californie; Chasseur...

Arrière-plan:
Les patients atteints de gliomes de haut grade (grade OMS III-IV) présentent une morbidité et une mortalité marquées. Alors que la norme de soins pour les patients nouvellement diagnostiqués de gliome de haut grade est la chirurgie suivie d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie (RT) concomitantes, les résultats restent médiocres. BMX-001 (MnTnBuOE-2-PyP 5+) est une métalloporphyrine à action différentielle en réponse à la radiothérapie et au stress oxydatif induit par la chimiothérapie. Comme le montrent les évaluations précliniques, le BMX-001, lorsqu'il est utilisé avec des radiations, peut protéger les tissus normaux et sains et augmenter la destruction cellulaire dans les cellules cancéreuses malignes, notamment les xénogreffes de glioblastome humain. Nous avons évalué l'innocuité du BMX-001 en association avec la RT simultanée et le témozolomide (TMZ) dans une étude de phase 1 chez des patients nouvellement diagnostiqués de gliome de haut grade et nous avons constaté que le BMX-001 est sûr et bien toléré dans cette population. La dose maximale tolérée de BMX-001 pendant la RT et le TMZ simultanés a été déterminée à 28 mg administrés par voie sous-cutanée (SC) suivis de 16 doses SC bihebdomadaires à 14 mg (Peters et al., Neuro-Oncology 2018).

Méthodes:Pour cette étude ouverte de phase 2 multi-sites (NCT02655601), nous allons randomiser environ 160 patients 1: 1 en RT et TMZ simultanés avec BMX-001 versus RT et TMZ simultanés seuls. Les principaux critères d'éligibilité comprennent un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué histologiquement confirmé (OMS III-IV), 18 ans ou plus et un indice de performance de Karnofsky ≥ 70%. Le critère d'évaluation principal est la survie globale. Les critères d'évaluation secondaires sont les performances cognitives objectives, la protection de la moelle osseuse, l'innocuité et la tolérabilité, la survie sans progression, le taux de réponse tumorale global et la pharmacocinétique plasmatique. Les critères d'évaluation exploratoires sont les résultats rapportés par les patients sur la qualité de vie liée à la santé (tels qu'évalués par Functional Assessment of Cancer Therapy – Brain, Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognition et Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), perte de cheveux qualitative et intégrité de la substance blanche (telle que mesurée par le tenseur de diffusion IRM / l'imagerie de susceptibilité). Depuis novembre 2018, cette étude de phase 2 a recruté 147 des 160 patients atteints de gliome de haut grade dans neuf sites aux États-Unis. Informations sur les essais cliniques:NCT02655601

2070 : Étude de sécurité et d'efficacité du rétifanlimab et de l'épacadostat en association avec la radiothérapie et le bevacizumab chez des patients atteints de glioblastome récidivant.

Auteurs : Jian Li Campian, Christopher Abraham, Jingqin Luo, Grayson Talcott, Ruth Katumba, Albert H Kim, Gavin P. Dunn, George Ansstas, Tanner Michael Johanns, Matthew A Ciorba, Milan G Chheda, Jiayi Huang; École de médecine de l'Université de Washington à St. Louis, St. Louis, MO; Université de Washington à St. Louis, St. Louis, MO; École de médecine de l'Université de Washington, St. Louis, MO; Université de Washington ...

Arrière-plan :
Le glioblastome récurrent (rGBM) après une chimioradiothérapie a un résultat lamentable avec des options de traitement très limitées. L'ajout d'une réirradiation au bevacizumab semble améliorer la survie sans progression (SSP) mais n'améliore pas la survie globale (SG). Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire de la voie de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1) semblent avoir une activité monocellulaire limitée pour le rGBM en raison de son microenvironnement immunosuppresseur. L'indoleamine 2,3 dioxygénase 1 (IDO1) est une enzyme inductible et limitant la vitesse qui catabolise le tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn). IDO1 est surexprimé chez 50 à 90% des patients atteints de GBM, et des niveaux élevés d'IDO1 sont en corrélation avec une SG réduite. L'épacadostat est un inhibiteur oral hautement puissant et sélectif de l'IDO1 et peut augmenter la sensibilité de la tumeur au blocage anti-PD-1. Le rétifanlimab est un anticorps monoclonal humanisé anti-PD-1 dirigé contre PD-1.

Méthodes:Il s'agit d'une étude ouverte de phase II non randomisée portant sur deux cohortes séquentielles d'adultes naïfs de bevacizumab atteints de rGBM: retifanlimab + bevacizumab + radiation (cohorte A) et retifanlimab + épacadostat + bevacizumab + radiation (cohorte B). Chaque cohorte recrutera 24 patients évaluables. Les principaux critères d'éligibilité comprennent les candidats à une réirradiation et au bevacizumab, un âge ≥ 18 ans, un indice de performance de Karnofsky ≥ 60% et une dose de dexaméthasone ≤ 4 mg / jour. Le critère d'évaluation principal est le système d'exploitation. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la SSP, les fonctions neurologiques et la toxicité. Les critères de corrélation incluent des études évaluant la réponse immunitaire anti-gliome, le rapport Kyn / Trp sérique et l'expression de l'ARN d'IDO1 et PD-L1 à partir des tissus disponibles. L'essai s'inscrit activement. Au moment de la soumission des résumés, 16 des 24 patients prévus dans la cohorte A ont été recrutés.NCT03532295

2071 : Une étude de phase 1/2 du sélinexor en association avec un traitement standard pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué ou récurrent.

Auteurs : Yazmin Odia, Samuel Aaron Goldlust, Minesh P. Mehta, Andrew B.Lassman, Howard Colman, Priya Kumthekar, Warren P. Mason, Rebecca A. Harrison, Nicholas A. Butowski, Vyshak Venur, Scott Randall Plotkin, Michael Schulder, John A Boockvar, J Paul Duic, Kai Li, Yang Liu, Sharon Tamir, Gregory Mundy, Sharon Shacham, Patrick Y. Wen; Institut du cancer de Miami, Baptist Health South Florida, Miami, FL; John...

Arrière-plan :
Le glioblastome polymorphe (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus agressive avec une survie globale médiane (SG) de 15 mois pour les patients avec un GBM nouvellement diagnostiqué (ndGBM) et de 5 à 7 mois pour les patients avec un GBM récurrent (rGBM). Pour améliorer le pronostic des patients atteints de GBM, de nouvelles thérapies sont nécessaires de toute urgence. Selinexor est un inhibiteur sélectif oral et de premier ordre de l'exportation nucléaire qui bloque l'exportine 1 (XPO1), forçant la rétention nucléaire et la réactivation des protéines suppressives de tumeur, entraînant finalement la mort des cellules cancéreuses. Selinexor est un traitement approuvé par la FDA pour les patients atteints de myélome multiple lourdement prétraité, pour les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et pour les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant / réfractaire. Une expression accrue de XPO1 dans les gliomes était associée à un stade pathologique plus élevé et à un pronostic plus faible. Dans une étude de phase 2 sur le rGBM (NCT01986348), le sélinexor a démontré une pénétration intratumorale encourageante et une efficacité en monothérapie à 80 mg une fois par semaine avec une réponse durable et une stabilisation de la maladie chez les patients lourdement prétraités. Dans les études précliniques, le sélinexor a montré une synergie avec les radiations, le témozolomide ou la lomustine. L'essai actuel teste l'hypothèse selon laquelle l'ajout de sélinexor au traitement standard améliorera les résultats cliniques pour les patients atteints de ndGBM ou de rGBM. le sélinexor a montré une synergie avec le rayonnement, le témozolomide ou la lomustine. L'essai actuel teste l'hypothèse selon laquelle l'ajout de sélinexor au traitement standard améliorera les résultats cliniques pour les patients atteints de ndGBM ou de rGBM. le sélinexor a montré une synergie avec le rayonnement, le témozolomide ou la lomustine. L'essai actuel teste l'hypothèse selon laquelle l'ajout de sélinexor au traitement standard améliorera les résultats cliniques pour les patients atteints de ndGBM ou de rGBM.

Méthodes :
Cette étude de recherche de dose de phase 1 est suivie d'un essai d'exploration d'efficacité de phase 2 (n = 350) randomisé 1: 1 pour évaluer indépendamment 3 schémas: Bras A - rayonnement +/- sélinexor dans O 6 non méthylé-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (uMGMT) ndGBM; Bras B - rayonnement et témozolomide +/- sélinexor dans mMGMT ndGBM; Bras C - lomustine +/- sélinexor dans le premier rGBM récidivant après un rayonnement de première ligne et le témozolomide. Le critère d'évaluation principal de phase 1 est la dose maximale tolérée / dose recommandée de phase 2, avec des critères d'évaluation secondaires du taux de réponse global (ORR) par évaluation de la réponse modifiée en neuro-oncologie (mRANO), durée de réponse (DOR), survie sans progression (SSP) et OS. Le critère d'évaluation principal de phase 2 pour les bras A et B dans le ndGBM est la PFS, les principaux paramètres secondaires étant l'OS, la PFS à 6 mois, l'ORR et le DOR. Pour le bras C, le critère d'évaluation principal de phase 2 est la SG, tandis que les principaux critères d'évaluation secondaires sont la PFS, la PFS à 6 mois, l'ORR et la DOR. L'étude a une puissance de 70% pour détecter un rapport de risque de 0,67 entre le sélinexor et le contrôle de l'efficacité primaire dans les bras A et B, et 80% de puissance pour détecter un rapport de risque de 0,70 pour le bras C. Nous recrutons actuellement des patients dans tout le pays. Informations sur les essais cliniques:NCT04421378

2074 : GBM AGILE: Un essai global de plateforme adaptative de phase 2/3 pour évaluer plusieurs schémas thérapeutiques dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué et récurrent.

Auteurs : Patrick Y. Wen, Ingo K. Mellinghoff, Meredith Becker Buxton, Webster K. Cavenee, Howard Colman, John Frederick De Groot, Benjamin M. Ellingson, Gary B. Gordon, Mustafa Khasraw, Andrew B. Lassman, Michael Lim, James R Perry, Kirk Tanner, Michael Weller, WK Alfred Alfred Yung, Timothy Francis Cloughesy, enquêteurs GBM AGILE; Dana-Farber / Brigham and Women's Cancer Center, Harvard ...

Arrière-plan :
GBM AGILE, Glioblastoma Adaptive, Global, Innovative Learning Environment, est un essai international de plateforme de randomisation adaptative à réponse de phase 2/3, multi-bras et transparent, conçu pour évaluer plusieurs thérapies dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué (ND) et récurrent (GBM) avec l'objectif d'identifier des thérapies efficaces en les faisant correspondre avec précision à différents sous-types de patients d'une manière accélérée. Il s'agit d'une collaboration entre des chercheurs universitaires, des organisations de patients et l'industrie pour soutenir de nouvelles applications de médicaments pour les GBM nouvellement diagnostiqués et récurrents.

Méthodes :
L'objectif principal de GBM AGILE est d'identifier les thérapies qui améliorent efficacement la survie globale chez les patients atteints de MN ou de GBM récidivant. La randomisation adaptative de la réponse bayésienne est utilisée dans les sous-types de la maladie pour affecter les participants à des bras expérimentaux en fonction de leurs performances. Fonctionnant sous un protocole maître, GBM AGILE permet à plusieurs médicaments de différentes sociétés pharmaceutiques d'être évalués simultanément et / ou dans le temps par rapport à une norme commune de contrôle de soins. Sur la base de la performance, un médicament peut être gradué et passer à un stade rapide 2 (phase 3) au sein de l'essai, et la totalité des données peut être utilisée pour une nouvelle application de médicament. Un pipeline actif est essentiel au succès continu de GBM AGILE. Sous la direction du comité de sélection des bras de l'essai, des processus uniformes d'inclusion de nouveaux médicaments ont été mis en place pour assurer un examen cohérent des combinaisons médicaments / médicaments au cours de l'essai. Les facteurs pris en compte comprennent les données précliniques pertinentes, les preuves préliminaires de l'activité antitumorale. données pharmacocinétiques à l'appui du dosage et de l'administration des médicaments proposés, et biomarqueurs potentiels utiles pour le développement d'un médicament. GBM AGILE fournit un mécanisme efficace pour cribler et développer des informations solides concernant l'efficacité des nouvelles thérapies proposées et des biomarqueurs associés pour le GBM et pour déplacer rapidement les thérapies et les biomarqueurs en clinique. GBM AGILE a reçu l'approbation IND de la FDA en avril 2019, examinant son premier patient en juin 2019. L'activation du site est en cours aux États-Unis, avec plus de 35 sites actifs et plus de 425 patients dépistés (en février 2021). Expansion au Canada, L'Europe et la Chine progressent. Informations sur les essais cliniques:NCT03970447

Arrière-plan :
GBM AGILE, Glioblastoma Adaptive, Global, Innovative Learning Environment, est un essai international de plateforme de randomisation adaptative à réponse de phase 2/3, multi-bras et transparent, conçu pour évaluer plusieurs thérapies dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué (ND) et récurrent (GBM) avec l'objectif d'identifier des thérapies efficaces en les faisant correspondre avec précision à différents sous-types de patients d'une manière accélérée. Il s'agit d'une collaboration entre des chercheurs universitaires, des organisations de patients et l'industrie pour soutenir de nouvelles applications de médicaments pour les GBM nouvellement diagnostiqués et récurrents.Méthodes:L'objectif principal de GBM AGILE est d'identifier les thérapies qui améliorent efficacement la survie globale chez les patients atteints de MN ou de GBM récidivant. La randomisation adaptative de la réponse bayésienne est utilisée dans les sous-types de la maladie pour affecter les participants à des bras expérimentaux en fonction de leurs performances. Fonctionnant sous un protocole maître, GBM AGILE permet à plusieurs médicaments de différentes sociétés pharmaceutiques d'être évalués simultanément et / ou dans le temps par rapport à une norme commune de contrôle de soins. Sur la base de la performance, un médicament peut être gradué et passer à un stade rapide 2 (phase 3) au sein de l'essai, et la totalité des données peut être utilisée pour une nouvelle application de médicament. Un pipeline actif est essentiel au succès continu de GBM AGILE. Sous la direction du comité de sélection des bras de l'essai, des processus uniformes d'inclusion de nouveaux médicaments ont été mis en place pour assurer un examen cohérent des combinaisons médicaments / médicaments au cours de l'essai. Les facteurs pris en compte comprennent les données précliniques pertinentes, les preuves préliminaires de l'activité antitumorale. données pharmacocinétiques à l'appui du dosage et de l'administration des médicaments proposés, et biomarqueurs potentiels utiles pour le développement d'un médicament. GBM AGILE fournit un mécanisme efficace pour cribler et développer des informations solides concernant l'efficacité des nouvelles thérapies proposées et des biomarqueurs associés pour le GBM et pour déplacer rapidement les thérapies et les biomarqueurs en clinique. GBM AGILE a reçu l'approbation IND de la FDA en avril 2019, examinant son premier patient en juin 2019. L'activation du site est en cours aux États-Unis, avec plus de 35 sites actifs et plus de 425 patients dépistés (en février 2021). Expansion au Canada, L'Europe et la Chine progressent. Informations sur les essais cliniques:NCT03970447