GFME ASCO 2021/2041-2060
Suite
2045 : Essai pilote traitant des patients atteints de GBM récidivants avec des schémas de médecine de précision.
Auteurs : Jennifer Leigh Clarke, David Solomon, Nancy Ann Oberheim Bush, Jennifer A. Grabowsky, Cassie Kline, Deanna L. Kroetz, Jennie Webster Taylor, Javier Villanueva-Meyer, Annette Molinaro, David Gibson, Meghan Tedesco, Jane E Rabbitt, Eduardo Rodriguez Almaraz , Jessica Schulte, Robin Arthur Buerki, Shawn L. Hervey-Jumper, Manish K. Aghi, Mitchel S. Berger, Edward Chang, Susan Marina Chang; Université...
Arrière-plan :
La récidive du GBM après un traitement initial par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie est presque universelle. Les thérapies de récupération ont une efficacité limitée avec une survie globale médiane (SG) d'environ 9 mois et une survie sans progression à 6 mois (PFS-6) de 10 à 25% pour les thérapies ciblées et traditionnelles. Compte tenu de l'hétérogénéité moléculaire du GBM, cibler une seule anomalie moléculaire de manière isolée a systématiquement échoué en tant que stratégie, et des approches de combinaison de précision sont nécessaires.
Méthodes :
L'objectif principal était de démontrer la faisabilité de la mise en œuvre d'un régime médicamenteux personnalisé pour les patients (pts) atteints de GBM récidivant chirurgicalement résécable dans les 35 jours suivant la chirurgie. Les objectifs secondaires comprenaient la sécurité et l'efficacité. Les patients éligibles ont signé le consentement avant la chirurgie, et le tissu tumoral a été analysé à l'aide du panneau de séquençage de nouvelle génération approuvé par le CLIA «UCSF500» avec séquençage de la tumeur et de la lignée germinale. Un comité spécialisé sur les tumeurs génomiques a formulé des recommandations de traitement individualisées intégrant les résultats du séquençage de la tumeur récurrente et les antécédents cliniques pour chaque pt, en utilisant jusqu'à 4 médicaments approuvés par la FDA en combinaison (tous les médicaments fournis par l'étude). Les études corrélatives seront rapportées séparément.
Résultats :
19 pts ont signé le consentement et 16 pts ont été opérés à l'essai, 1 avec une pathologie montrant uniquement l'effet du traitement. Les 15 pts restants ont tous été génétiquement profilés et ont commencé avec succès leur traitement individualisé dans les 35 jours suivant la chirurgie, répondant au critère principal de faisabilité.Conclusions:La mise en œuvre d'un schéma thérapeutique individualisé était faisable en temps opportun dans les pts GBM récurrents résécables chirurgicalement, avec des résultats d'efficacité préliminaires encourageants. Une enquête plus approfondie est justifiée, à la fois pour valider l'efficacité et pour rationaliser cette approche dans les populations de pt plus importantes. Informations sur les essais cliniques: NCT03681028
2046 : ATRX Loss pour altérer la viabilité des cellules souches du gliome et l'auto-renouvellement via la nécrose induite par la radiothérapie protonique.
Auteurs : Angel Adrian Garces, Lawrence Bronk, Krishna Bhat, David R Grosshans; Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TXArrière-plan :
Le glioblastome multiforme (GBM-Grade IV) est la forme la plus agressive de gliome aux États-Unis avec une durée de survie médiane de 15 mois seulement. Bien que l'IDH1 R132H soit traditionnellement associé à une amélioration de la survie des patients atteints de gliome et de la réponse clinique à la chimiothérapie, les patients atteints d'astrocytome (LGG) hébergent également une perte d' ATRX , une inactivation de la protéine de remodelage de la chromatine ATRX qui altère la réparation des dommages à l'ADN via une jonction d'extrémité non homologue. La découverte récente de cellules souches de gliome (GSC), une sous-population de cellules initiateurs de tumeurs chimiorésistantes et auto-renouvelables connues pour favoriser la récidive tumorale, présente une nouvelle cible pour une intervention thérapeutique. Cependant, les mécanismes par lesquels ATRX Losscontribue à la sensibilité à la radiothérapie protonique (PRT) de la GSC, une forme de radiothérapie plus spécifique à la tumeur et cytotoxique que les rayons X conventionnels (XRT), ne sont pas bien compris. Nous émettons l'hypothèse que la perte d' ATRX altère la viabilité post-irradiation de la GSC et la capacité d'auto-renouvellement en favorisant la nécrose à un degré plus élevé après PRT que XRT.
Méthodes :
Des cellules de gliome issues de patients isogéniques TS543-ATRX WT et TS543-ATRX Loss ont été cultivées sous forme de neurosphères et traitées avec 2-8 Gy XRT ou PRT. La viabilité de la GSC a été quantifiée en utilisant le test CellTiterGlo 3D 12 jours après l'irradiation. Le test d'apoptose et de nécrose de l'Annexine V a été réalisé toutes les 8 heures jusqu'à 72 heures après l'irradiation. L'auto-renouvellement de la GSC, basé sur la fréquence de formation de la neurosphère, a été quantifié à l'aide d'une analyse de dilution limite extrême (ELDA).
Résultats :
ATRX perte significative diminution de la viabilité TS543 GSC après la radiothérapie 2-8 Gy par rapport à ATRX WT (test t non apparié avec la correction de Welsh et Holm-Bonferroni de comparaisons multiples test p <0,0001). TS543-ATRX Loss a également inhibé de manière significative l'auto-renouvellement de GSC sur TS543-ATRX WT lorsqu'il était soumis à 6 Gy PRT ou XRT (Pairwise Pr (> χ 2 ) <0,01). Fait intéressant, la PRT a considérablement réduit la viabilité de la GSC dans une plus grande mesure que la XRT dans les deux TS543-ATRX WT et TS543-ATRX Loss , ce qui démontre l'efficacité de la PRT pour traiter les gliomes ATRX Loss . Des études de suivi ont confirmé que ATRX Loss sensibilise plus largement les GSC TS543 aux effets cytotoxiques de la PRT par rapport à la XRT via la régulation à la hausse de la nécrose 72 heures après l'irradiation (ANOVA bidirectionnel avec le test de comparaisons multiples post-hoc de Tukey p <0,0001).
Conclusions :
Nous concluons que ATRX Loss contribue considérablement à la sensibilité de la PRT dans les GSC, soutenant ainsi les avantages de la PRT pour les patients atteints d'astrocytome. Nos futures expériences permettront d'élucider davantage les mécanismes biologiques par lesquels ATRX Loss confère une sensibilité à la PRT, en particulier via des dommages à l'ADNdb.
Auteurs : Patrick Y. Wen, David A. Reardon, Deborah Anne Forst, Eudocia Quant Lee, Fabio Massaiti Iwamoto, Francisco Diaz-Mitoma, David E Anderson, Andrew B. Lassman; Institut du cancer Dana-Farber, Boston, MA; Hôpital général du Massachusetts, Boston, MA; Département de neurologie et Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY; Vaccins VBI, Cambridge, MA
Arrière-plan :
Des antigènes du cytomégalovirus (CMV) ont été signalés dans plus de 90% des GBM. Les cellules T CD4 + et CD8 + sont le plus fréquemment dirigées contre les antigènes gB et pp65, respectivement, et sont des cibles immunogènes dans un vaccin GBM à base de CMV.
Méthodes :
Nous avons recruté un total de 20 patients atteints de KPS au moins 70 et la première récidive de GBM dans 2 bras de l'extension de phase IIa des particules virales enveloppées gB / pp65 (eVLP) adjuvant avec GM-CSF administré par voie intradermique ou avec AS01 B administré par voie intramusculaire (NCT03382977). Les patients ont été vaccinés avec VBI-1901 toutes les 4 semaines, avec un contrôle immunitaire sérologique 2 semaines après chaque vaccination et des IRM cérébrales de surveillance toutes les 6 semaines.
Résultats :
10 patients (6 femmes, 4 hommes) avec un âge médian de 58 ans (33-67 ans) ont été recrutés dans le bras GM-CSF et 10 patients (3 femmes, 7 hommes) avec un âge médian de 65 ans (40-67 ans) inscrit dans le bras AS01 B. Des taux de contrôle de la maladie de 40% et 50% ont été observés dans les bras GM-CSF et AS01 B , respectivement, avec 2 PR soutenus dans le bras GM-CSF. Le taux de SG à 6 mois pour le bras GM-CSF est de 80% et est estimé comparable pour le bras AS01 B. Les lymphocytes T mémoire effecteurs CD4 + spécifiques au CMV peuvent être en corrélation avec les réponses tumorales dans les deux bras de l'étude, AS01 B augmentant les fréquences plus élevées de ces cellules quel que soit le rapport CD4 / CD8 de base.
Conclusions :
Ces résultats encourageants des deux bras de l'essai justifient une évaluation clinique plus poussée dans un essai contrôlé randomisé qui devrait commencer plus tard en 2021. Information sur l'essai clinique: NCT03382977
2049 : Une étude de phase I / IIa pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) avec le dispositif d'échographie implantable SonoCloud-9 chez des patients atteints de glioblastome récidivant recevant du carboplatine IV.
Auteurs : Ahmed Idbaih, François Ducray, Roger Stupp, Nathalie Baize, Olivier L. Chinot, John Frederick De Groot, Jacques Guyotat, Adam M. Sonabend, Philippe Menei, Henry Dufour, Jeffrey Weinberg, Carole Desseaux, Michael Canney, Charlotte Schmitt, Alexandre Carpentier ; Inserm U 1127, Cnrs Umr 7225, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 Umr S 1127, Institut Du Cerveau Et De La Moelle ...
Arrière-plan :
Les ultrasons pulsés de faible intensité (LIPU) associés à des microbulles intraveineuses peuvent perturber de manière transitoire et réversible la barrière hémato-encéphalique (BHE), permettant une augmentation de la concentration tissulaire d'agents de chimiothérapie dans le cerveau. Les données de spectrométrie de masse provenant de modèles précliniques (souris, porcs) ont montré une amélioration> 5x des concentrations cérébrales de carboplatine, ce qui correspondait bien à la distribution spatiale d'un agent de contraste au gadolinium (Gd) utilisé pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM).
Méthodes :
L'objectif principal de cette étude de phase I / IIa (NCT03744026) était de démontrer l'innocuité de la perturbation de la BBB en utilisant LIPU chez les patients atteints de glioblastome récidivant. Cette étude était une conception 3 + 3 utilisant des nombres croissants (3, 6, 9) d'émetteurs d'ultrasons activés à 1 MHz. Neuf patients ont été traités dans la phase d'escalade et 12 autres patients ont été traités avec 9 émetteurs dans la phase d'expansion. L'éligibilité comprenait un GBM récurrent (toute récidive) avec une taille maximale de la tumeur <70 mm. Le dispositif SonoCloud-9 (CarThera, Paris, France) a été implanté pendant la chirurgie de réduction / résection de la tumeur et a remplacé le lambeau osseux, le dispositif ciblant la tumeur et le cerveau péritumoral environnant. Le dispositif a été activé toutes les quatre semaines pendant une durée de 270 secondes, en association avec des microbulles IV DEFINITY (10 ml / kg), pour perturber le BBB avant l'administration de carboplatine (ASC 4-6). Une IRM a été réalisée pour vérifier l'innocuité et évaluer l'efficacité de la perturbation de la BBB avec rehaussement de Gd.
Résultats :
Aucun DLT n'a été observé. La tolérance globale de l'implant SonoCloud-9 était bonne, avec deux infections de plaie transitoires et gérables de grade 3 et un événement méningocèle acquis de grade 1 considéré comme probablement lié à la procédure globale. Les événements indésirables neurologiques les plus fréquents étaient une vision trouble de grade 1 (5%) et des étourdissements (5%).
Conclusions :
Une amélioration significative de la Gd a été observée après plus de 90% des séances de sonication, suggérant une perturbation efficace de la BBB et une amélioration du carboplatine. Informations sur les essais cliniques: NCT03744026
Auteurs : Giuseppe Lombardi, Silvia Giunco, Francesco Cavallin, Chiara Angelini, Mario Caccese, Giulia Cerretti, Pasquale De Bonis, Anita De Rossi, Vittorina Zagonel; Département d'oncologie, oncologie 1, Institut vénitien d'oncologie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité d'immunologie et d'oncologie moléculaire, Institut vénitien d'oncologie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Statisticien indépendant, Solagna, Italie; Université de...
Arrière-plan :La signification clinique des mutations du promoteur TERT , de la longueur des télomères et de leurs interactions avec le statut de méthylation du promoteur MGMT chez les patients atteints de GBM de type IDH sauvage reste incertaine. Nous avons réalisé une vaste étude mono-institutionnelle pour mieux étudier leur impact et leur interaction sur les résultats cliniques.
Méthodes :
Les mutations du promoteur TERT (C228T et C250T), la longueur relative des télomères (RTL) et le statut de méthylation de la MGMT ont été évalués chez 278 nouveaux diagnostiqués et dans 65 GBM PTS récurrents de type IDH- sauvage traités au Veneto Institute of Oncology (Padoue, Italie) à partir de décembre 2016 à janvier 2020. Nous avons exploré rétrospectivement l'association entre les caractéristiques des gènes et la réponse neuroradiologique (critères RANO), la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS). La longueur des télomères a été mesurée par PCR multiplex monochrome et les valeurs RTL ont été calculées en tant que rapport télomère / gène à copie unique.
Résultats :
Les caractéristiques du GBM PTS nouvellement diagnostiqué étaient: âge médian 63 ans, ECOG PS 0-1 dans 71% des PTS, chirurgie radicale dans 38%, 78% ont reçu une radiothérapie plus TMZ, MGMT a été méthylé dans 53%, le promoteur TERT a été muté dans 80% (75% C228T, 25% C250T), le RTL médian était de 1,57 (intervalle de 0,4 à 11,37). Le taux de réponse objective a été rapporté dans 15% des SPT, la SG médiane était de 15 ms (IC à 95% 13-18 ms), la SSP médiane était de 8 ms (IC à 95% 7-9 ms). Lors de l'analyse multivariée, les mutations du promoteur TERT et la RTL n'étaient pas associées aux résultats cliniques; à propos de l'OS, les mutations du promoteur TERT et RTL ont rapporté un HR de 1,05 (IC à 95% 0,64-1,64) et 0,99 (IC à 95% 0,89-1,10), respectivement; MGMTles tumeurs méthylées ont montré une amélioration significative de la SSP et de la SG avec un HR de 0,54 (IC à 95% 0,40-0,71) et 0,47 (IC à 95% 0,34-0,64), respectivement. Toutes les interactions entre le statut MGMT, le statut de mutation TERT et RTL n'étaient pas statistiquement significatives. Les caractéristiques du GBM PTS récurrent étaient: âge médian 55 ans, ECOG PS 0-1 dans 60% des PTS, MGMT rencontré dans 37%, mutations du promoteur TERT dans 75% (75% C228T, 25% C250T), RTL était de 1,67 (intervalle 0,68-8,87). Lors de l'analyse multivariée, seules les tumeurs méthylées par MGMT se sont révélées significativement associées à une SG prolongée (HR 0,16; IC à 95% 0,07-0,40). Aucune interaction génique n'était significative.
Conclusions :
Pour la première fois dans le monde, nous avons analysé l'impact des mutations du promoteur TERT , le statut de méthylation RTL et MGMT dans le GBM PTS de type IDH nouvellement diagnostiqué et récurrent . Le statut de promoteur TERT et le RTL n'étaient pas associés aux résultats cliniques au diagnostic et à la rechute. Le statut de méthylation du promoteur MGMT était le seul facteur pronostique dans les deux cas. Aucune interaction significative n'a été démontrée entre les mutations du promoteur TERT , le statut de méthylation RTL et MGMT .
2054 : Résection et radiothérapie chirurgicale ciblée pour GBM localement récidivant.
Auteurs: David Brachman, Peter Nakaji, Kris Smith, Theresa Thomas, Christopher Dardis, Dilini Pinnaduwage, Garrick Wallstrom, Leland Rogers, Mehee Choi, Emad Youssef; GT Medical Technologies, Tempe, AZ; Département de chirurgie neurologique Banner Health, Phoenix, AZ; Département de chirurgie neurologique Institut neurologique de Barrow, Phoenix, AZ; Oncologie de l'Arizona, Phoenix, AZ; Institut neurologique de Barrow, ...
Arrière-plan :
Le GBM récurrent (rGBM) est une maladie diffuse, et la résection (R) seule ne fournit pas de contrôle local durable (LC) ou ne prolonge pas la survie globale (OS). En supposant que R plus un rayonnement immédiat (RT) peut atteindre une LC durable et améliorer secondairement la SG en laissant le temps à des traitements ultérieurs potentiellement efficaces mais biologiquement plus lents d'avoir un impact, nous avons évalué de manière prospective R combiné avec un nouveau dispositif de radiothérapie chirurgicalement ciblée (STaRT) utilisant Cs -131 intégré dans des carreaux de collagène biorésorbable.
Méthodes :
De 2 / 13-2 / 18 patients (pts) avec GBM localement récidivant ont été traités dans un essai prospectif à un seul bras (ClinicalTrials.gov, NCT # 03088579) de résection maximale sûre et de RT immédiate (GammaTile, GT Medical Technologies, Tempe AZ) . Lors de la résection, les zones à risque du lit chirurgical ont été revêtues du dispositif GammaTile (GT), délivrant 60-80 Gy à 5 mm. Les traitements de suivi n'ont pas été spécifiés mais capturés; pas de pt. a subi un traitement local supplémentaire sans progression et sans pt. a été perdu de vue. Nous présentons des critères d'évaluation spécifiés pour l'étude du contrôle local (LC), de la survie globale (OS) et des événements indésirables (EI), et une analyse post hoc, génératrice d'hypothèses, des résultats par la réception d'un traitement systémique (Sys).
Résultats :
28 GBM localement récidivants ont été traités, 20 à la première progression (extrêmes 1-3). L'âge médian était de 58 ans (ans) (extrêmes 21-80), KPS 80 (60-100), ratio femmes: hommes 10:18 (36/64%). Le MGMT a été méthylé à 11%, non méthylé à 18% et inconnu à 71%. Pour tous les points, la SG médiane était de 10,7 mois (mois) (intervalle de 1 à 42,3) et la CL radiographique était de 8,8 mois. (plage 01-34,5). La LC (définie comme <15 mm du lit chirurgical) a été maintenue dans 50% des pts., Et aucun premier échec n'était local. 12 mo. OS était de 75% pour les pts. <50 ans. vs 43% pour> 50 ans. (HR 46, p = 0,009). MGMT, KPS et le sexe n'étaient pas prédictifs. Après R + GT, 17 pts. reçu> 1 cycle de thérapie systémique (Sys), soit comme adjuvant ou de sauvetage, seul ou en association .Sys était le bevacizumab (BEV) dans 15 pts., Le témozolomide (TMZ) dans 12 et la lomustine (CCNU) dans 8 (N> 17 car certains pts ont reçu> 1 Sys). Une analyse post hoc a révélé un 15,1 mois. OS pour pts. recevant> 1 cycle de Sys (Sys +, N = 17) vs 6,5 mois. pour aucun Sys (Sys-, N = 11) (hazard ratio (HR) 0,38, p = 0,017)). LC était de 11,4 mois. pour Sys + et 2,1 mo. pour Sys- (HR.44; p = .16)). La SG médiane (mois) pour BEV + vs BEV- était de 16,7 / 4,5 (HR.38, p = .017), pour TMZ + vs TMZ- 17.5 / 6.7 (HR.40, p = .025) et pour CCNU + vs CCNU-17,5 / 7,9 (HR.61, p = 0,25), respectivement. Trois EI attribués se sont produits, 1 déhiscence nécessitant une intervention chirurgicale et 2 effets de rayonnement sur le cerveau, traités médicalement. 4 décès non liés sont survenus moins de 60 jours après l'opération, tous dans la cohorte Sys, ce qui a eu un impact sur leur possibilité de traitement ultérieur.
Conclusions :
Dans cette étude, le traitement local seul était insuffisant pour obtenir une SG prolongée. Une analyse post hoc suggère que le R + GT associé à Sys pourrait avoir un impact potentiel sur la SG chez les patients rGBM. GT a été autorisé par la FDA en 2020 pour une utilisation dans les néoplasmes intracrâniens malins nouvellement diagnostiqués et tous les néoplasmes intracrâniens récurrents. Informations sur les essais cliniques: NCT # 03088579.
Auteurs: Joshua David Palmer, Po-Ya Chuang, Gordon Chavez, Bruce CM Wang, Christina Proescholdt; Le James Cancer Hospital de l'Université d'État de l'Ohio, Columbus, OH; Groupe W2O, New York, NY; Novocure, Malvern, PA; Novocure, Root, Suisse
Arrière-plan :
Le but de cette étude était d'administrer la première enquête internationale à grande échelle permettant d'obtenir une qualité de vie (QoL) rapportée par les patients dans le monde réel pour les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué et à long terme (GBM) recevant actuellement un traitement avec TTFields.
Méthodes :
Une enquête a été conçue et envoyée à 2 815 patients utilisant activement TTFields pour le traitement du GBM aux États-Unis (États-Unis, n = 2 182) et en Europe (UE, n = 633). L'enquête comprenait 1) des informations démographiques, 2) des informations cliniques rapportées par les patients et 3) des enquêtes EQ-5D-5L et EQ à échelle visuelle analogique (EQ-VAS) d'EuroQol. Des analyses univariées et multivariées ont été effectuées sur cinq dimensions (mobilité, soins personnels, activité habituelle, douleur / inconfort, anxiété / dépression) de l'EQ-5D-5L et de l'EQ-VAS pour comprendre l'impact des données démographiques et des caractéristiques cliniques des patients sur la qualité de vie. .
Résultats :
Un total de 1 106 patients ont été inclus (taux de réponse de 39,3%) avec 782 et 324 réponses aux États-Unis et dans l'UE, respectivement. Le délai médian à partir du diagnostic était de 14 mois (intervalle, 0-301 mois) et ≥ 24 mois chez 28,4% des patients. Les patients étaient majoritairement des hommes (62,3%) avec un âge moyen de 58,5 ans (ET = 12,5) et 69,3% avaient une maladie stable. La moyenne EQ-VAS était de 68,2 pour tous les patients et était significativement plus élevée pour ceux avec> 15 mois depuis le diagnostic par rapport à <15 mois depuis le diagnostic (p = 0,008). Il y avait significativement moins de problèmes signalés sur les soins personnels ( p = 0,04) et l'activité habituelle ( p = 0,007) chez les patients avec un temps plus long depuis le diagnostic dans l'analyse univariée. Dans l'analyse multivariée, les patients avec un temps plus long depuis le diagnostic ont rapporté un EQ-VAS significativement meilleur ( p= 0,04). La taille de l'effet dans l'analyse multivariée pour le temps écoulé depuis le diagnostic sur EQ-VAS était plus élevée dans le sous-groupe progressé ( p = 0,17) par rapport à l'échantillon plus large (0,08). L'EQ-VAS et les cinq dimensions, y compris la mobilité, les soins personnels, l'activité habituelle, la douleur / l'inconfort et l'anxiété / dépression ont été améliorés pour les patients stables par rapport aux patients en progression dans les analyses univariées et multivariées. Cependant, une fois stratifiés par statut de progression, les patients ayant progressé avec un délai plus long depuis le diagnostic avaient significativement moins de problèmes de mobilité ( p = 0,04), de soins personnels ( p = 0,004) et d'activité habituelle ( p = 0,008), et une meilleure auto- état de santé évalué ( p = 0,02).
Conclusions :
Les survivants de GBM recevant TTFields ont signalé une amélioration significative de leur état de santé au fil du temps depuis le diagnostic. La survie à long terme avec TTFields ne nuit pas à la qualité de vie rapportée par les patients, en fait, avec un délai plus long à partir du diagnostic, la qualité de vie s'améliore de manière significative. Cela est vrai pour les patients dont la maladie est stable et évoluée. De futurs essais cliniques prospectifs sont nécessaires pour étudier davantage l'impact de notre traitement et de la progression tumorale sur la qualité de vie des patients.
2056-Radiothérapie pour épargner le cuir chevelu avec du témozolomide et des champs de traitement des tumeurs (SPARE) pour les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Auteurs : Ryan C Miller, Andrew Jehyun Song, Ayesha Ali, Voichita C Bar-Ad, Nina Leyson Martinez, Jon Glass, Iyad Alnahhas, David W. Andrews, Kevin Judy, James J Evans, Christopher Farrell, Maria Werner-Wasik, Inna Chervoneva, Michele Ly, Joshua David Palmer, Haisong Liu, Wenyin Shi; Sidney Kimmel Medical College de l'Université Thomas Jefferson, Philadelphie, Pennsylvanie; Département de radio-oncologie, Thomas ...
Arrière-plan:
La norme de soins pour les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué comprend une chimioradiation et une maintenance simultanées de témozolomide avec des champs de traitement des tumeurs (TTFields). Les études précliniques suggèrent que les TTFields et la radiothérapie ont des effets synergiques. Nous rapportons notre essai clinique évaluant l'innocuité et la tolérabilité des rayonnements épargnant le cuir chevelu avec le témozolomide et les TTFields.
Méthodes :
Il s'agit d'une étude pilote à un seul bras. Les patients adultes (âge ≥ 18 ans) avec un glioblastome nouvellement diagnostiqué et un KPS ≥ 60 étaient éligibles. Tous les patients ont reçu simultanément une irradiation épargnant le cuir chevelu (60 Gy en 30 fractions) avec du témozolomide (75 mg / m2 par jour) et des TTFields (200 kHz). Le traitement d'entretien comprenait le témozolomide et la poursuite de TTFields. Le traitement par rayonnement a été administré par le biais de tableaux TTFields. Le critère d'évaluation principal était l'innocuité et la toxicité des TTFields en même temps que la chimioradiation chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Résultats :
Au total, 30 patients ont été enrôlés dans l'essai. Vingt étaient des hommes et dix étaient des femmes, avec un âge médian de 58 ans (de 19 à 77 ans). Le KPS médian était de 90 (entre 70 et 100). Le suivi médian était de 8,9 mois (intervalle de 1,6 à 21,4 mois). Vingt (66,7%) patients avaient un statut de promoteur de MGMT non méthylé et dix (33,3%) patients avaient un statut de promoteur méthylé. Le délai médian entre la chirurgie et la radiothérapie était de 34 jours (26 à 49 jours). Des contraintes de dose pour le cuir chevelu ont été atteintes pour tous les patients, la dose moyenne ayant une valeur médiane de 8,3 Gy (intervalle de 4,3 à 14,8 Gy), la médiane D20cc était de 26,1 Gy (intervalle de 17,7 à 42,8 Gy) et la médiane D30cc était de 23,5 Gy ( de 14,8 à 35,4 Gy). Des événements indésirables cutanés (EI; érythème, dermatite, irritation, folliculite) ont été notés chez 83,3% des patients, cependant, ils étaient limités à des événements de grade 1 ou 2, qui a résolu spontanément ou avec des médicaments topiques. Aucun patient n'a eu d'interruption de la radiothérapie en raison d'EI cutanés. Les autres événements de grade 1 comprenaient le prurit (33,3%), la fatigue (30%), les nausées (13,3%), les maux de tête (10%), les étourdissements (6,7%) et les troubles cognitifs (3,3%). Les autres événements de grade 2 comprenaient des céphalées (3,3%). Dix-neuf patients (63,3%) avaient une progression, avec une SSP médiane de 7,6 mois (intervalle de 1,6 à 12,7 mois). La survie globale n'a pas été atteinte.
Conclusions :
Les TTFields simultanés (200 kHz) avec une chimioradiation épargnant le cuir chevelu sont une option de traitement sûre et faisable avec une toxicité limitée. Les futurs essais prospectifs randomisés sont justifiés pour définir les avantages thérapeutiques des TTField simultanés avec chimioradiothérapie. Informations sur les essais cliniques: NCT03477110
2057 : Essai de phase 1 d'immunothérapie résistante aux médicaments: une combinaison de premier ordre de cellules t γδ modifiées par MGMT et de chimiothérapie au témozolomide dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Auteurs : Louis B. Nabors, Lawrence S. Lamb, Melissa Jo Beelen, Thriumaine Pillay, Mariska ter Haak, Samantha Youngblood, Louis Vaickus, Mina Lobbous; Université de l'Alabama à Birmingham, Birmingham, AL; In8bio Inc., New York, NY; IN8bio, New York, NY; In8bio Inc., Birmingham, AL; AktaPD, Raleigh, Caroline du Nord; Université d'Alabama-Birmingham, Birmingham, AL
Arrière-plan :
Le témozolomide (TMZ) régule temporairement à la hausse les ligands NKG2D ciblés par les cellules effectrices immunitaires innées. La lymphodéplétion altère cette réponse immunitaire, cependant, la modification génétique des lymphocytes T γδ expansés ex vivo avec un lentivecteur exprimant la MGMT confère une résistance au TMZ, permettant une chimiothérapie concomitante et une perfusion de lymphocytes T γδ, ciblant ainsi la tumeur lorsque NKG2DL est exprimé au maximum. Cette immunothérapie résistante aux médicaments (IRD) est actuellement en cours d'évaluation dans une étude de phase 1 sur l'homme (NCT04165941) et une analyse intermédiaire de l'innocuité et de la corrélation biologique est détaillée ici pour la première cohorte de dosage.
Méthodes :
Les adultes atteints d'un glioblastome (GBM) nouvellement diagnostiqué, non traité, d'une fonction organique adéquate et d'un KPS ≥ 70% seront recrutés.Les sujets subissent une résection subtotale et la mise en place d'un réservoir de Rickham suivis de 3 à 4 semaines par aphérèse à partir de laquelle les lymphocytes T γδ sont expansés, transduits avec un lentivecteur exprimant la MGMT, récoltés et cryoconservés. L'induction standard de soins TMZ / radiothérapie est initiée suivie de 6 cycles d'entretien TMZ. Le TMZ intraveineux (150 mg / m 2 ) et l'administration intracrânienne de 1 x 10 7 γδ T lymphocytes T se produisent le jour 1 de chaque cycle d'entretien. TMZ oral quotidien 150 mg / m 2suit pour les jours 2 à 5. Les sujets de niveau de dose 1 (DL1) reçoivent 1 dose fixe de lymphocytes T γδ et DL2 reçoivent 3 doses administrées le jour 1 de chacun des 3 premiers cycles de TMZ en fonction de l'absence de toxicité limitant la dose. Le critère d'évaluation principal est la sécurité; les critères d'évaluation secondaires incluent la survie sans progression et la survie globale. Des analyses corrélatives immunologiques et génomiques sont en cours à des moments précis du sang périphérique et du liquide céphalo-rachidien prélevé sur le Rickham.
Résultats :
Six sujets (4 femmes, 2 hommes) ont été enrôlés dans DL1. Tous les sujets étaient IDH1-WT avec 5 sujets MGMT non méthylés et 1 méthylé. Parmi ceux-ci, 1 a généré des lymphocytes T gd inadéquats et 2 ont retiré leur consentement avant le traitement par DRI. Pour les 3 sujets ayant reçu un DRI, des événements indésirables liés au traitement de grade CTCAE 3 maximum sont survenus chez 1 sujet; IVU, déshydratation et thrombocytopénie. Les événements de grade 1/2 les plus courants comprenaient: fièvre, leucopénie, nausées et vomissements attribuables au TMZ ou à la radiothérapie. Les lymphocytes T circulants sont restés sous la plage normale tout au long de la phase d'entretien chez 2/3 sujets. Les nombres de cellules T NK et gd sont restés dans la plage normale basse pour 3/3 et 2/3 sujets, respectivement. Sérum Th1 (IFNg, IL-2, TNFa) et Th2 (IL4, IL5,
Conclusions :
L'administration de cellules gdT modifiées par le gène MGMT et de TMZ en tant que DRI est faisable chez les sujets lymphodéplétés pendant la phase d'entretien du TMZ et suffisamment sûre pour justifier une investigation plus approfondie à des doses supplémentaires. Informations sur les essais cliniques: NCT04165941
2058 : Rapport coût-efficacité du témozolomide concomitant et adjuvant pour les patients atteints de glioblastome avec des régions promotrices de l' O 6 -méthylguanine-ADN méthyltransférase non méthylée aux États-Unis.
Auteurs : Manav Dev Midha, Mark Edward Votruba; Département d'économie, Université Case Western Reserve, Cleveland, OH; Centre de recherche et de politique des soins de santé, Cleveland, OH
Arrière-plan :
La méthylation de la région promotrice du gène O 6 -méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) est apparue comme un facteur prédictif d'une réponse de survie globale (OS) et sans progression (PFS) plus longue à une chimiothérapie concomitante et adjuvante au témozolomide (TMZ) dans le glioblastome. Récemment, plusieurs chercheurs ont suggéré que le faible bénéfice de survie du TMZ pour les patients non méthylés était insuffisant pour justifier le risque accru d'événements indésirables et que ces patients devraient plutôt être enrôlés dans des essais cliniques. Cette étude éclaire le débat en estimant les coûts et avantages supplémentaires associés à l'utilisation de TMZ chez les patients méthylés et non méthylés sur la base des preuves publiées disponibles.
Méthodes :
Les courbes de Kaplan-Meier OS et PFS publiées ont été numérisées, paramétrées et extrapolées à dix ans. Des arbres d'analyse de survie partitionnés ont été construits dans TreeAge Pro 2020. Les coûts de TMZ, de RT et d'hospitalisation des patients hospitalisés ont été inclus, entre autres. On a supposé que tous les patients subissaient une intervention chirurgicale avant le début de la radiothérapie et que le dosage de RT et de TMZ (six cycles adjuvants) était standard. Les utilitaires publiés associés aux états de santé sans progression et post-progression, sous réserve de chaque traitement, ont été utilisés. Un taux d'actualisation annuel de 3% et une disposition à payer de 150 000 $ / année de vie ajustée en fonction de la qualité (QALY) ont été présumés. Une analyse de sensibilité probabiliste (PSA) a été réalisée.
Résultats :
Chez les patients méthylés, la RT + TMZ par rapport à la RT est associée à 67 622 $ de coûts supplémentaires et à 10,91 mois de vie ajustés en fonction de la qualité (QALM) supplémentaires. Chez les patients non méthylés, RT + TMZ par rapport à RT est associé à 9 203 $ de coûts supplémentaires et 2,24 QALM supplémentaires. Les ratios coût-efficacité différentiels implicites (ICER) soutiennent l'utilisation du TMZ dans les deux populations et suggèrent qu'il est plus favorable pour les patients non méthylés (74 378 $ / QALY et 49 302 $ / QALY pour les patients méthylés et non méthylés, respectivement). Cependant, l'avantage monétaire net supplémentaire (INMB) associé à l'utilisation de TMZ est considérablement plus faible pour les patients non méthylés (18 797 $ contre 68 753 $) en raison des gains de survie plus faibles pour cette population. Les résultats du PSA indiquent que TMZ est plus susceptible d'être rentable pour les patients méthylés (89,3%) que non méthylés (77,4%).
Conclusions :
L'enrôlement des essais cliniques post-radiothérapie doit être envisagé au lieu de TMZ pour les patients atteints de glioblastome non méthylé. Alors que l'ICER estimé justifie l'utilisation de TMZ pour les patients non méthylés - en fait, le fait plus fortement que pour les patients méthylés - le bénéfice supplémentaire relativement faible pour la santé est vraisemblablement compensé par le coût d'opportunité de ne pas inscrire ces patients dans des essais cliniques qui offrent la possibilité de gains plus substantiels pour les patients atteints de glioblastome actuels et futurs.
2059 : Une évaluation pharmacodynamique moléculaire complète identifie les marqueurs de réponse du métabolisme intermédiaire associés au traitement par BPM 31510-IV chez les patients atteints de glioblastome multiforme avancé.
Auteurs : Seema Nagpal, Rangaprasad Sarangarajan, Can Bruce, Greg M Miller, Leonardo O Rodrigues, Punit Shah, Richard Searfoss, Kennedy Ofori-Mensa, Vladimir Tolstikov, Bennett Greenwood, Valerie Bussberg, Michael A. Kiebish, Elder Granger, Niven R. Narain, Lawrence David Recht; Université de Stanford, Stanford, Californie; Berg LLC, Framingham, MA
Arrière-plan :Le BPM 31510-IV est une nanodispersion de conjugué médicament-lipide contenant de la coenzyme Q10 oxydée (CoQ10) en développement clinique pour le glioblastome multiforme (GBM). Dans une étude de phase 1 récemment conclue sur le BPM 31510-IV (NCT03020602), en plus de l'innocuité et de la tolérabilité, des échantillons pharmacodynamiques longitudinaux (20 échantillons / cycle de 28 jours) ont été prélevés à différents moments chez des patients réfractaires aux rayonnements, au témozolomide et au bevacizumab. .
Méthodes : Des profils multi-omiques complets (protéomique, lipidomique, métabolomique) ont été générés à partir de matrices de buffy coat (protéomique uniquement), de plasma et d'urine. Ces données ont ensuite été analysées à l'aide de bAIcis, un logiciel d'intelligence artificielle (IA) basé sur les statistiques bayésiennes, créant des réseaux causaux reliant les informations cliniques et les paramètres à la composition moléculaire de diverses biomatrices de patients avant et pendant le traitement avec le BPM 31510-IV. Douze sujets comprenaient la population en intention de traiter (ITT) qui a été stratifiée sur les jours de traitement (DR1; ≤28 jours; période DLT; n = 6) et (DR2, OS;> 28 jours; n = 6). Des réseaux bayésiens et une analyse de régression ont été effectués sur les résultats de l'analyse. Panels d'analytes moléculaires (combinaison de protéines, de lipides et de métabolites) descriptif de la survie sans progression (PFS),
Résultats :
Une modification significative (p <0,05) des protéines métaboliquement associées et des métabolites critiques du métabolisme intermédiaire a été identifiée comme étant causalement liée à la SSP. Des changements quantitatifs significatifs dans les niveaux de plusieurs protéines (couche leucocytaire) et métabolites (urine) ont été identifiés avec des associations probables ou possibles avec des événements indésirables chez les sujets traités par BPM 31510-IV.
Conclusions :
Dans l'ensemble, les modifications des protéines et des métabolites influençant la fonction mitochondriale et le métabolisme intermédiaire qui différencient les répondeurs par rapport aux non-répondeurs et identifient des marqueurs potentiels d'événements indésirables associés à l'exposition au BPM 31510-IV ont été identifiées et seront explorées plus avant pour une utilité diagnostique complémentaire.
2060 : Étude de phase I du ruxolitinib avec radiothérapie et témozolomide chez des patients atteints de gliomes et de glioblastomes de grade III nouvellement diagnostiqués.
Auteurs : Yasmeen Rauf, Rachel Hufsey, Kathy Robinson, John H. Suh, Samuel T. Chao, Erin Sennett Murphy, Jennifer S. Yu, David M. Peereboom, Manmeet Singh Ahluwalia, Wei Wei; Clinique de Cleveland, Cleveland, OH; Cleveland Clinic, University Heights, OH; Rose Ella Burkhardt Tumeur cérébrale et centre de neuro-oncologie, Institut neurologique, Taussig Cancer Institute et Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Cleveland ...
Arrière-plan :
Le ruxolitinib est un inhibiteur nouveau, puissant et sélectif de JAK1 (Janus kinase 1) et JAK2 avec une sélectivité modeste à marquée contre TYK2 (tyrosine kinase 2) et JAK3, respectivement. Le ruxolitinib interfère avec la signalisation d'un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. La signalisation JAK implique le recrutement de transducteurs de signaux et d'activateurs de transcription (STAT) vers des récepteurs de cytokines, l'activation et la localisation ultérieure des STAT dans le noyau conduisant à la modulation de l'expression génique. La dérégulation de la voie JAK / STAT a été associée à plusieurs types de cancer et à une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules malignes.
Méthodes :
Les patients nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome MGMT non méthylé ou un gliome de grade III ont été recrutés dans le bras 1. Chaque patient a reçu du ruxolitinib et une radiation de 60 Gy pendant 6 semaines sur 6 semaines (2Gy x 30). La dose de ruxolitinib a été administrée selon le schéma 3 + 3. Le niveau 1 ou la dose initiale était de 10 mg deux fois par jour, le niveau 2 était de 15 mg deux fois par jour, le niveau 3 était de 20 mg deux fois par jour et le niveau -1 était de 5 mg deux fois par jour. Le bras 2 a été démarré une fois que la dose sûre a été établie pour le bras 1 pour chaque niveau de dose. Les patients atteints de glioblastome méthylé MGMT ou de gliome de grade III étaient éligibles pour le bras 2. Chaque patient a reçu du ruxolitinib + rayonnement x 60 Gy + témozolomide par jour à 75 mg / m2 pendant 6 semaines sur 6 semaines. La survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier et comparées à l'aide du test du log rank.
Résultats :
45 patients avaient des données de survie, 25 patients étaient du bras I et 20 du bras II. La SG médiane et la SSP étaient de 18,2 mois (IC à 95%: 3,6-NA) pour le bras 1 et n'ont pas été atteintes pour le bras 2. Le taux de SG et de SSP à 1 an était de 61% (IC à 95%: 43-85%) et 51 % (35-76%) pour le bras 1 et 95% (85-100%) pour le bras 2 (p = 0,01 et p = 0,002), respectivement.Conclusions:Les patients ayant reçu du ruxolitinib + radiothérapie x 60 Gy + témozolomide par jour à 75 mg / m2 pendant 6 semaines sur 6 semaines (bras 2) avaient une SSP et une SG significativement meilleures que ceux ayant reçu du ruxolitinib + radiothérapie x 60 Gy seul. Informations sur les essais cliniques: NCT03514069