31/05/2020
GFME ASCO 2000/2510-2521
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ASCO 2020 présentations n°2510-2521 des tumeurs de cerveau

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2510-IL-12 contrôlée en association avec un inhibiteur de PD-1 chez les sujets atteints de glioblastome récurrent.

Auteurs : E. Antonio Chiocca, Rimas Vincas Lukas, Clark C Chen, Ganesh Rao, Christina Amidei, Jill Yannetti Buck, Nira Hadar, Nathan A. Demars, John Miao, Taylor Estupinan, John W. Loewy, Yunxia Wang, Arnold Bruce Gelb, Laurence JN Cooper; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Northwestern Memorial Hospital, Chicago, IL; Département de neurochirurgie, Université du Minnesota, Minneapolis, MN;

Contexte :
La monothérapie avec Ad-RTS-hIL-12 (Ad) intratumoral, un gène thérapeutique exprimant conditionnellement l'IL-12 sous le contrôle transcriptionnel du véledimex oral («IL-12 contrôlé»), a été montrée dans une étude de phase 1 (NCT02026271) pour susciter une infiltration intratumorale nouvelle et soutenue de lymphocytes T avec co-expression de PD-1. Nous rapportons des résultats mis à jour après la fin de l'inscription (avec un suivi en cours) pour une sous-étude de phase 1 (NCT03636477) évaluant la sécurité et la tolérabilité de l'IL-12 locale contrôlée en association avec nivolumab (nivo) chez les adultes atteints de glioblastome récurrent (rGBM).

Méthodes :

Essai de phase 1 multicentrique, ouvert, à augmentation de dose, pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'IL-12 locale contrôlée avec nivo chez des sujets adultes atteints de rGBM. Ad a été administré par injection intratumorale unique (2 x 10 11 particules virales, jour 0 au moment de la résection) plus V (10 ou 20 mg) PO QD x 15 avec nivo (1 ou 3 mg / kg) IV aux jours -7, 15, puis Q2W.

Résultats:21 sujets ont été traités (Cohorte 1: V 10 mg, nivo 1 mg / kg, n = 3; Cohorte 2: V 10 mg, nivo 3 mg / kg, n = 3; et Cohorte 3: V 20 mg, nivo 3 mg / kg, n = 3 + 12 expansion). Les données de tolérance étaient similaires à la monothérapie Ad + V. Les effets indésirables lors de l'administration de nivo de suivi étaient cohérents avec le marquage anti-PD-1, gérables et généralement réversibles sans toxicité synergique. En se concentrant sur la cohorte de 20 mg V ( dose recommandée de phase 2 ) , la moyenne sérique IL-12 ± SEM (dépistage, 0,4 ± 0,1 pg / ml; jour 0, 0,6 ± 0,1 pg / ml), a augmenté après Ad + V à 8,7 ± 3,3 pg / mL au jour 3. De même, les taux sériques d'IFN-g n'ont pas augmenté en raison de nivo seul (dépistage, 0 ± 0 pg / mL; jour 0, 0 ± 0 pg / mL), augmentant après Ad + V à 6,2 ± 2,3 pg / ml au jour 7. De plus, nivo seul n'a pas augmenté de manière significative les lymphocytes T circulants (CD3 +CD8 + %) (comparaison des différences appariées, jour 0 au dépistage) 3,1%, p = 0,13, tandis que Ad + V augmentait significativement les lymphocytes T périphériques (jour 28 - jour 0) 3,6%, p = 0,02. La pseudoprogression suivie d'une diminution de la taille (SPD) a été montrée comme en témoignent les IRM en série dans un sous-groupe de sujets. Des résultats préliminaires de survie globale seront présentés.

Conclusions :
IL-12 contrôlée avec inhibition de PD-1 est une combinaison rationnelle avec des données initiales cohérentes avec des effets à médiation immunitaire, un profil de sécurité favorable et des preuves précoces d'effets anti-tumoraux. Une étude de phase 2 supplémentaire combinant l'IL-12 contrôlée et le cemiplimab-rwlc chez des adultes atteints de rGBM est en cours. Informations sur les essais cliniques: NCT03636477 .

Source

2511-Étude de phase I / II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité clinique de l'atezolizumab (atezo; aPDL1) en association avec le témozolomide (TMZ) et la radiothérapie chez les patients atteints d'un glioblastome (GBM) nouvellement diagnostiqué.

Auteurs :John Frederick De Groot; Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Département de neuro-oncologie, Houston, TX; L'Université du Texas, MD Anderson Cancer Center

Contexte :
Les stratégies d'immunothérapie telles que l'inhibition de PD-1 / PD-L1 peuvent fonctionner en synergie avec le rayonnement, qui est connu pour augmenter la présentation de l'antigène et favoriser un microenvironnement tumoral pro-inflammatoire. Cet essai a évalué l'innocuité et l'efficacité clinique de l'atezo concomitant avec la radiothérapie et le TMZ, suivis de l'atezo adjuvant et du TMZ chez les patients présentant un GBM nouvellement diagnostiqué, non sélectionnés pour le statut MGMT.

Méthodes : Les critères d'éligibilité incluaient les patients avec un âge GBM nouvellement diagnostiqué> 18 ans qui n'avaient subi qu'une intervention chirurgicale. Le critère d'évaluation principal était l'innocuité en phase I (n = 10) et l'OS en phase II (n = 50). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression (PFS), le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse. L'efficacité des 60 patients a été évaluée. Les critères d'évaluation corrélatifs comprennent le profilage des populations de cellules immunitaires tumorales et du sang périphérique pour l'évaluation des chimiokines / cytokines circulantes.

Résultats : 60 patients ont été inscrits. Avec un suivi médian de 16,7 mois (coupure des données = 30 décembre 2019), 24 patients étaient décédés et 32 ​​avaient progressé. La SG médiane était de 17,1 mois (IC à 95%: 13,9, non atteinte). La SSP médiane était de 9,7 mois (IC à 95%: 7,6-15). La SSP médiane chez les patients méthylés MGMT (n = 18) était de 16,7 mois (IC 95%: 7,85, non atteint) et de 7,9 mois (IC 95%: 6,70-12,4) chez les patients MGMT non méthylés (n = 33). Des événements indésirables liés au traitement avec un grade CTCAE maximal> 3 sont survenus chez 33 patients; les plus courants étaient l'élévation du LFT (n = 5) et la lymphopénie (n = 23). À ce jour, 17 des 60 patients inscrits ont subi une nouvelle résection après le traitement par atezo. L'analyse des tumeurs appariées appariées des tissus avant et après traitement fournira des informations précieuses sur les mécanismes de résistance à la thérapie anti-PD-L1. Des études d'immunocorrélation tumorale sont en cours.

Conclusions :
L'utilisation concomitante d'atezo avec le rayonnement et le TMZ était tolérable et a démontré une efficacité modeste. Informations sur les essais cliniques: NCT03174197 .

Source :


2512-Mise à jour de l'essai de phase I de sécurité de l'anti-LAG-3 seul et en association avec l'anti-PD-1 chez les patients atteints de GBM récidivante.

Auteurs : Michael Lim, Xiaobu Ye, Anna F. Piotrowski, Arati Suvas Desai, Manmeet Singh Ahluwalia, Tobias Walbert, Joy D. Fisher, Serena Desideri, Louis B. Nabors, Patrick Y. Wen, Stuart A. Grossman; L'hôpital Johns Hopkins, Baltimore, MD; Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center à Johns Hopkins, Baltimore, MD; École de médecine de l'Université Johns Hopkins, Baltimore, MD;

Contexte :
Les données GBM précliniques ciblant la molécule de point de contrôle Lag-3 ont montré une réponse immunitaire anti-tumorale prometteuse avec une survie améliorée résultante lorsqu'elle est combinée avec l'anti-PD-1. Ici, nous rapportons notre expérience d'une étude de sécurité multi-bras chez des patients atteints de GBM récurrents traités avec anti-Lag-3 et en combinaison avec anti-PD-1.

Méthodes :
Une étude de phase I, ouverte, multicentrique, multi-bras, de détermination de la dose / innocuité de l'anti-LAG-3 (BMS-986016) seul ou en association avec l'anti-PD-1 chez des patients à la première récidive de GBM a été réalisée en The Adult Brain Tumor Consortium (ABTC) (1501). Les principaux objectifs étaient la sécurité et la définition de la MTD (taux DLT <33%) pour les bras mono et combinés. Le principal objectif secondaire était l'efficacité. Les principaux critères d'inclusion étaient les suivants: adultes présentant une première récidive de GBM après RT + TMZ, TLC ≥ 1000 / ul, KPS ≥ 60%, sous régime corticoïde stable, maladie mesurable et consentement éclairé écrit. Trois niveaux de dose pré-spécifiés d'anti-Lag-3 à 80 mg, 160 mg et 800 mg ont été testés. L'anti-PD-1 a été administré à une dose fixe de 240 mg en association avec l'anti-LAG-3 à 80 mg et 160 mg.

Résultats :
À ce jour, la partie de la phase I de l'étude a terminé son accumulation et 33 patients ont été inscrits dans le bras anti-LAG-3 seul ou en combinaison avec des bras anti-PD-1. L'âge médian et le KPS étaient respectivement de 56 et 90 ans. 39% des tumeurs étaient méthylées MGMT et le cycle de traitement médian était de 3. La dose sûre la plus élevée pour Anti-LAG-3 seul est de 800 mg sans DLT. Deux DLT ont été observés dans les bras combinés d'Anti-LAG-3 + anti-PD-1 (80 mg / 240 mg), une faiblesse musculaire de grade 3 et un œdème de grade 4. Trois DLT ont été observés dans le groupe Anti-LAG-3 + anti-PD-1 supérieur (160 mg / 240 mg): hypertension de grade 3, syncope et œdème. 80% des DLT sont survenus après le cycle 2 du traitement. Le mOS global estimé était de 8 mois. Sept (44%) patients du bras combiné sont toujours en vie et 3 sur 7 vivent au-delà de 20 mois, ce qui suggère un avantage de sous-ensemble.

Conclusions :
La phase I de l'essai a terminé l'inscription. Le MTD est de 800 mg pour l'anti-LAG-3 en monothérapie. Pour les bras combinés, 160 mg d'Anti-LAG-3 et 240 mg d'anti-PD-1 étaient le MTD. Les DLT étaient des événements d'apparition tardive. Informations sur les essais cliniques: NCT02658981 .

Source

2513-Survie du MDNA55 chez les patients atteints de glioblastome récurrent (rGBM) exprimant le récepteur de l'interleukine-4 (IL4R) par rapport à un contrôle synthétique apparié.

Auteurs : John H. Sampson, Achal Achrol, Manish K. Aghi, Krystof Bankiewicz, Martin Bexon, Steven Brem, Andrew Jacob Brenner, Chandtip Chandhasin, Sajeel A. Chowdhary, Melissa Coello, Sunit Das, Seunggu Jude Han, Santosh Kesari, Fahar Merchant, Nina Merchant, Dina Randazzo, Michael A. Vogelbaum, Frank Vrionis, Miroslaw Zabek, Nicholas A. Butowski; Duke University Medical Center, Durham, Caroline du Nord

Contexte : Le MDNA55 est une IL-4 fabriquée fusionnée à l'exotoxine A de pseudomonas en cours de développement pour le GBM, une maladie agressive et universellement mortelle. Aucun traitement curatif n'existe et 75% des patients ne sont pas éligibles à la résection à récidive. Le MDNA55 cible l'IL4R surexprimé dans le GBM, le microenvironnement tumoral immunosuppresseur, et une expression élevée est associée à de mauvais résultats de survie dans le GBM. Un essai Ph 2b de MDNA55 a été achevé en rGBM en utilisant une distribution améliorée par convection pour contourner le BBB. Ici, nous rapportons les résultats de l'essai Ph 2b et la comparaison avec un bras de contrôle synthétique (SCA) apparié.

Méthodes :

MDNA55-05 est une étude ouverte à un seul bras de l'administration intratumorale de ≤ 240 μg MDNA55 en traitement unique via ≤ 4 cathéters dans un GBM de novo sans mutation IDH1 / 2 à la 1re ou 2e récidive non éligible à la résection, tumeurs ≤ 4 cm, KPS ≥ 70. L'expression d'IL4R dans les tissus GBM a été déterminée par le score H en utilisant un test IHC validé. 1 o le critère d'évaluation est la survie globale médiane (MOS); Le point final 2 o inclut l'impact du statut IL4R sur le mOS. Un SCA correspondant à l'admissibilité a été identifié rétrospectivement à partir des registres de patients des principaux centres de neurochirurgie ayant accès aux banques de tissus tumoraux GBM selon les protocoles approuvés par l'IRB.

Résultats :
44 sujets comprennent le MDNA55 par population d'analyse de protocole: âge médian 56 (35 - 77); dose médiane 177 mg (intervalle 18 - 240 mg), 50% avaient un KPS ≤ 80. Aucune toxicité systémique observée, les EI liés au médicament étaient principalement neurologiques et caractéristiques des GBM, aucun décès attribué au MDNA55. La SG médiane était de 11,6 mois (IC à 95% 7,9 - 15,2). Une fois stratifié par l'expression d'IL4R, le mOS dans IL4R High (n = 21) était de 15 contre 8,4 mois dans IL4R Low (n = 19); p = 0,2175. OS12 est de 57% contre 33%. Par rapport au SCA (n = 81), les sujets MDNA55 ont survécu significativement plus longtemps: mOS 12,4 contre 7,7 mois; p = 0,0077. En comparant les groupes IL4R High, le mOS dans MDNA55 (n = 21) était de 15,8 contre 6,2 mois dans le SCA (n = 17); p = 0,0626. L'analyse des sous-groupes chez les sujets MGMT non méthylés montre également une meilleure survie avec MDNA55 (n = 23) que le SCA (n = 31); mOS 12,3 vs 7,7 mois (p = 0,0268),

Conclusions :
Les sujets MDNA55 représentent une population difficile à traiter ( GBM de novo , IDH de type sauvage, non éligible à la chirurgie à récidive). Un traitement unique avec MDNA55 prolonge la survie de près de 10 mois dans un sous-ensemble de rGBM exprimant des niveaux élevés d'IL4R par rapport à un SCA apparié, fournissant un résultat sans précédent pour cette maladie hautement mortelle. Informations sur les essais cliniques: NCT02858895 .

Source

2514-INO-5401 et INO-9012 ont été administrés par voie intramusculaire (IM) avec électroporation (EP) en association avec le cémiplimab (REGN2810) dans le glioblastome (GBM) nouvellement diagnostiqué: résultats provisoires.

Auteurs : David A. Reardon, Steven Brem, Arati Suvas Desai, Stephen Joseph Bagley, Sylvia Christine Kurz, Macarena Ines De La Fuente, Seema Nagpal, Mary Roberta Welch, Adilia Hormigo, Nicholas Carroll, Sarah K Bartra, Patricia Campbell, Kamalnayan Bhatt, Israël Lowy, Jean Boyer, Kimberly Kraynyak, Matthew P Morrow, Trevor McMullan, David B. Weiner, Jeffrey Skolnik; Institut du cancer Dana-Farber et Harvard

Contexte : De nouvelles thérapies habilitantes pour les cellules T, en combinaison avec une inhibition des points de contrôle, peuvent améliorer la SG dans la GBM. INO-5401 (plasmides d'ADN synthétiques codant pour hTERT, WT-1 et PSMA), plus INO-9012 (plasmide d'ADN synthétique codant pour IL-12), avec le cemiplimab, inhibiteur du point de contrôle PD-1, cemiplimab, est administré aux patients présentant un GBM nouvellement diagnostiqué pour évaluer la tolérabilité, l'efficacité et l'immunogénicité de l'association.

Méthodes :
Phase I / II, bras unique, 2 études de cohorte (A: MGMT non méthylé, B: MGMT méthylé). Le critère d'évaluation principal est la sécurité; l'efficacité et l'immunogénicité sont secondaires. Neuf mg d'INO-5401 plus 1 mg d'INO-9012 (toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis Q9W) sont administrés avec EP par CELLECTRA 2000 avec du cémiplimab (350 mg IV Q3W). La RT est donnée sous forme de 40 Gy sur 3 semaines. Le TMZ est administré par irradiation (tous les patients), suivi d'un entretien (cohorte B uniquement).

Résultats :
Cinquante-deux sujets ont été inscrits: 32 dans la cohorte A; 20 dans la cohorte B. 35% de femmes et 90% de blancs. Âge médian de 60 ans (fourchette de 19 à 78 ans). Les EI de grade ≥ 3 courants ont été les suivants: diminution du nombre de plaquettes (11,5%), inflammation tumorale (7,7%), convulsions (7,7%), augmentation de l'ALAT (7,7%), diminution du nombre de lymphocytes (7,7%). Un événement d'urosepsie non lié de grade 5 a été signalé. Des 69 EIG signalés, un seul était lié à la polythérapie, la pyrexie de grade 1. 48% des sujets ont rapporté des irAE, le plus souvent une augmentation de l'ALAT (9,6%), une augmentation de l'AST (7,7%), une diarrhée (7,7%), une pyrexie (7,7%) et une inflammation tumorale (7,7%). 71% des EIG et EIAE déclarés sont survenus au cours des 12 premières semaines de traitement. La SG à 12 mois était de 84,4% (IC à 95% 67,2, 94,7) dans la cohorte A; La cohorte B sera présentée à l'ASCO. Les évaluations ELISpot ont démontré des réponses des lymphocytes T à INO-5401.

Conclusions :
INO-5401 + INO-9012 en association avec le cémiplimab et RT / TMZ a un profil de sécurité acceptable, est immunogène et peut montrer un avantage de survie chez les patients avec un GBM nouvellement diagnostiqué. Les données OS18 seront présentées plus tard cette année. Informations sur les essais cliniques: NCT03491683 .

Source :

2515 Un essai clinique de phase I / II de cellules T autologues spécifiques au CMV chez des patients atteints de glioblastome (GBM) pour révéler un manque de fonction effectrice immunitaire.

Auteurs : Shiao-Pei S.Weathers, Marta Penas-Prado, Pinaki Prosad Banerjee, Mustafa Bdiwi, Hila Shaim, Abdullah Alsuliman, Mayra Shanley, James Long, John Frederick De Groot, Barbara Jane O'Brien, Nazanin Majd, Rebecca A. Harrison, Carlos Kamiya-Matsuoka, Gregory N. Fuller, Linda Chi, Ganesh Rao, Frederick F. Lang, Elizabeth J. Shpall, Katayoun Rezvani, Amy B. Heimberger; L'Université du Texas MD

Contexte :
Les antigènes du cytomégalovirus (CMV) sont présents dans> 90% des GBM mais pas dans le cerveau normal, ce qui en fait une cible immunologique attrayante.

Méthodes :
Les cellules T spécifiques de pp65 de CMV autologues polyclonaux hautement fonctionnels ont été développés dans des conditions conformes aux normes GMP provenant de patients atteints de glioblastome et administrés après 3 semaines de lymphodepleting témozolomide dose-dense (ddTMZ, 100 mg / m 2 ). Le composant de phase I a utilisé une conception 3 + 3 ascendante à travers quatre niveaux de dose (5 x 10 6 cellules à 1 x 10 8 cellules). Le traitement a été répété toutes les 6 semaines pour un total de 4 cycles. Une augmentation de la dose a été réalisée chez des patients GBM récurrents subissant une résection et chez des patients GBM nouvellement diagnostiqués après une chimioradiothérapie concomitante. In vivola persistance et la fonction effectrice des cellules T spécifiques du CMV transférées de manière adoptive ont été déterminées par coloration au dextramère et cytométrie en flux à paramètres multiples dans le sang périphérique échantillonné en série et dans le microenvironnement tumoral.

Résultats :
65 patients ont été dépistés, 25 ont subi une leucaphérèse et 20 ont terminé au moins 1 cycle. Âge médian 48 (27-69), 35% étaient méthylés MGMT, et 10% étaient mutés IDH. Aucune toxicité limitant la dose (DLT) n'a été observée. Une réponse radiographique complète a été observée chez 1 patient, des réponses partielles chez 2, une maladie stable chez 9 et une maladie progressive chez 8. La durée médiane de la SSP était de 1,3 mois (IC à 95%: 0-8,3 mois) et la durée médiane de la SG était de 12 mois (IC à 95%: 6 mois à ne pas atteindre). Des perfusions répétées de CMV-TC étaient associées à une augmentation significative des cellules T circulantes CMV + CD8 +, mais la production de cytokines reflétant l'activité effectrice (CD107a, TNFα, IFNγ, IL2) a été supprimée dans ces cellules, y compris directement à partir du microenvironnement GBM.

Conclusions :
La perfusion adoptive de lymphocytes T spécifiques du CMV après le ddTMZ lymphodéplétant a été bien tolérée. Cependant, la fonction effectrice des cellules T transférées par adoption a été atténuée, ce qui indique qu'une modulation supplémentaire de la cellule T est nécessaire pour empêcher son dysfonctionnement avant de procéder à des études cliniques à grande échelle. Informations sur les essais cliniques: NCT02661282 .

Source :

2516-L'inefficacité de la transition de la phase II à la phase III en tant que facteur modifiable qui empêche le développement réussi de médicaments pour le glioblastome.

Auteurs : Adithya Balasubramanian, Ashray Gunjur, Umbreen Hafeez, Sid Menon, Lawrence Cher, Sagun Parakh, Hui Kong Gan; Olivia Newton-John Cancer Center, Austin Health, Melbourne, VIC, Australie; Olivia Newton-John Cancer Center, Austin Health, Melbourne, Australie

Contexte: des données de la phase 2 lors de la planification des études de la phase 3, et nous avons entrepris un examen détaillé des paramètres de conception clés des essais de phases 2 et 3 dans la GBM pour identifierL'amélioration des résultats des patients atteints de glioblastome (GBM) représente l'un des défis les plus importants en neuro-oncologie. Nous avons observé des inefficacités dans la disponibilité et l'utilisation et quantifier l'impact de ce phénomène.

Méthodes :

Des études entre 2005-2019 inclusivement ont été identifiées grâce à la recherche MEDLINE à l'aide de mots clés et de termes MeSH et à des recherches bibliographiques manuelles. Les P2T étaient limités à ceux référencés par les P3T correspondants. Les caractéristiques cliniques, statistiques et du sponsor ont été extraites par deux examinateurs (AB&AG). Pour chaque P3T, les données correspondantes de l'essai de phase 2 (P2T) ont été «appariées de manière optimale» (OM) lorsque le même médicament a été utilisé selon un calendrier similaire et une population de GBM similaire; «Partiellement jumelé» (PM) lorsque le calendrier et / ou le cadre de traitement diffèrent; et «manquant» dans toutes les autres circonstances. Les données statistiques utilisées dans la transition P2 / 3 ont été comparées par Pearson Correlation, Fisher's Exact ou Chi-square, selon le cas.

Résultats :

Sur 20 P3T identifiés, 6 (30%) ne disposaient d'aucune donnée de phase 2. Sur les 14 P3T restants, 9 avaient 1 P2T antérieur, 4 avaient 2 P2T et 1 avait 3 P2T, pour un total de 20 paires P3T-P2T (appelées dyades). De plus, il y avait 13 dyades OM et 19 dyades PM. Les dyades OM ont montré une forte concordance pour le mPFS (r 2 = 0,95, p <0,01) et le mOS (r 2= 0,84, p <0,01), contrairement aux dyades PM (p> 0,05). Nous avons identifié plusieurs inefficacités dans la traduction du P2T au P3T. Premièrement, 3 P3T avaient des hypothèses statistiques sur le critère principal qui étaient peut-être trop optimistes. 2 de ces P3T visaient un critère d'évaluation attendu supérieur aux résultats réels d'un P2T apparié. 1 P3T n'a pas pu atteindre la taille d'échantillon souhaitée. Nous notons que 4 P3Ts présentaient des FC primaires réelles qui étaient <0,9 mais avec P> 0,05. Enfin, nous avons examiné s'il existait des seuils absolus d'efficacité dans les P2T pour indiquer s'il fallait procéder aux P3T. Pour les P2T dans le cadre nouvellement diagnostiqué, tous ceux avec mPFS <14 mois et / ou mOS <22 mois ont eu des P3T négatifs ultérieurs. Pour les P2T dans la maladie récurrente, tous ceux avec mPFS <6 mois et mOS <12 mois avaient des P3T négatifs.

Conclusions :
Nos données soutiennent fortement le rôle vital des P2T correctement conçus dans l'information des P3T pour le développement de médicaments pour les tumeurs primaires du SNC.

Source

2517-Signature de 4 miARN combinée avec le statut de méthylation du MGMT dans le glioblastome: une analyse rétrospective multicentrique de biomarqueurs avec une étude de cohorte prospective.

Auteurs : Maximilian Niyazi, Daniel F Fleischmann, Guido Reifenberger, Jochen Herms, Joerg Tonn, Claus Belka, Kristian Unger; Hôpital universitaire, LMU Munich, Munich, Allemagne; LMU, Hôpital universitaire, Munich, Allemagne; Département de neuropathologie, Université Heinrich-Heine, Heidelberg, Allemagne; Centre de neuropathologie et de recherche sur les prions LMU Munich, Munich, Allemagne; Département de neurochirurgie, Université

Contexte :
Auparavant, nous avons identifié une signature pronostique de 4 miARN (construite à partir de let-7a-5p, let-7b-5p, miR-125a-5p et miR-615-5p) chez des patients atteints de glioblastome traités selon la norme EORTC26981 / 22981-NCIC CE3 protocole. Nous présentons les résultats d'une nouvelle validation externe et rendrons compte d'une étude prospective terminée sur des échantillons de plasma sanguin de patients atteints de glioblastome avant la chimioradiothérapie (CRT).

Méthodes :
La cohorte de validation externe (n = 103) contenait des tumeurs de type sauvage IDH1 / 2 avec une méthylation du promoteur MGMT connue du LMU-Munich (n = 37), de l'hôpital universitaire de Düsseldorf (n = 33) et du TCGA (n = 33). Les groupes à risque de la combinaison de la signature du miARN avec la méthylation du promoteur MGMT ont été analysés pour la survie globale (OS) et la performance pronostique à l'aide de l'indice C. Dans l'étude prospective (n = 52), des échantillons de sang ont été prélevés avant RT, à j42 et j84 (22 cas analysés jusqu'à présent). Les scores de risque ont été obtenus à partir des niveaux d'expression de miARN dans les échantillons de résection ou de biopsie (rétrospective, OS de point final) et le plasma sanguin (prospectif, PFS).

Résultats :
La signature des 4 miARN était indépendante du sexe et de la méthylation du promoteur MGMT (p> 0,1) et définie à haut risque (n = 47, OS méd.: 16,4 mois) et à faible risque (n = 56, OS méd.: 26,9 mois) ) patients (HR: 2,08, IC à 95%: 1,25-3,46, p = 0,004). Les patients avec méthylation (OS méd.: 23,7 mois, n = 54) par rapport au promoteur MGMT non méthylé (méd. OS: 16,8 mois, n = 49) avaient une OS supérieure (p = 0,007, HR: 0,48, 95% -CI : 0,28-0,82). La combinaison de la signature des 4 miARN et de la méthylation du promoteur MGMT a entraîné la signature à faible risque / promoteur MGMT -méthylé (OS méd.: 37,4 mois), la signature à faible risque / promoteur MGMT-non méthylé (OS méd.: 24,7 mois), signature à haut risque / promoteur MGMT- groupes méthylés (OS méd.: 16,4 mois) et signature à haut risque / MGMT - non méthylés (OS méd: 14,3 mois, log-rank p = 0,002) avec des performances de prédiction supérieures.

Conclusions :

Nous avons confirmé la signature des 4 miARN comme pronostic indépendant dans le glioblastome de type sauvage IDH tandis que la combinaison avec la méthylation du promoteur MGMT a surpassé les autres facteurs pronostiques établis. Notre hypothèse est que les échantillons de plasma sanguin permettront la stratification du risque des patients atteints de glioblastome avant CRT. Les altérations phénotypiques conduisant à sa valeur pronostique restent à déterminer et permettront 1) des essais stratifiés en fonction des risques, 2) une analyse et un ciblage des voies et 3) des tests chez des sujets sains pour élucider son potentiel de dépistage.

Source


2518 : Analyse à long terme des sous-groupes moléculaires définis par l'OMS des gliomes à haut risque de grade II traités par rayonnement et témozolomide sur NRG Oncology / RTOG 0424.

Auteurs: Erica Hlavin Bell, Stephanie L. Pugh, Barbara Jean Fisher, Glenn Jay Lesser, David R. Macdonald, Jessica L. Fleming, Joseph P. McElroy, Aline P. Becker, C Leland Rogers, Thomas J. Doyle, Maria Werner-Wasik , Jean-Paul Bahary, Michael Yu, David D'Souza, Nadia N. Laack, Patricia Penny Sneed, Young Kwok, Steven P. Howard, Minesh P. Mehta, Arnab Chakravarti; Université d'État de l'Ohio, Columbus

Contexte :
Cette étude visait à évaluer la signification pronostique des trois sous-groupes de gliomes moléculaires définis par l'OMS ( IDH wt, IDH mt / non-codel et IDH mt / codel) dans NRG Oncology / RTOG 0424, un essai de phase II de faible risque élevé - gliomes de grade traités par irradiation (RT) et témozolomide simultané et adjuvant (TMZ) après biopsie / résection chirurgicale. Il s'agit notamment de la première étude clinique à évaluer la valeur pronostique des sous-groupes de l'OMS dans les gliomes à haut risque (G2) traités à RT + TMZ à l'aide de données de survie à long terme collectées prospectivement.

Méthodes :

Le
 statut de mutation IDH1 / 2 a été déterminé par séquençage de nouvelle génération. Le statut de co-suppression 1p / 19q a été déterminé par les données de méthylation Oncoscan et / ou 450K. La survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) par statut de marqueur ont été déterminées par le modèle de risque proportionnel de Cox et testées à l'aide du test du log-rank dans une analyse post-hoc. Les caractéristiques des patients avant le traitement ont été incluses comme covariables dans les analyses multivariées.

Résultats :
De tous les patients éligibles (N = 129), 80 (62%) avaient un ADN de qualité suffisante pour les analyses IDH et 1p / 19q. De ces 80, 54 (67,5%) étaient IDH mt, et 26 (32,5%) étaient IDH mt . Sur les 54 patients IDH mt, 26 (32,5% du total, 48% des IDH mt) étaient IDH mt / codel, et 28 (35% du total, 52% des IDHmt ) étaient IDH mt / non-codel. Les deux sous-groupes IDH mt étaient significativement corrélés avec une PFS plus longue ( IDH mt / co-del = 8,1 ans (5,2-non atteint (NR)); IDH mt / non-codel = 7,5 ans (3,9-11,8); IDH wt = 1,0 an (0,6-1,7), p <0,001) et OS ( IDHmt / co-del = 9,4 ans (8,2-NR); IDH mt / non-codel = 8,8 ans (5,9-NR); IDH wt = 2,3 ans (1,4-3,4), p <0,001) par rapport au sous-groupe IDH wt. Lors d'analyses univariées et multivariées, les deux comparaisons moléculaires de sous-groupes IDH mt relatives à IDH wt sont restées significatives (p <0,001) même après l'incorporation de variables cliniques connues.

Conclusions :
Ces analyses suggèrent que les patients atteints de gliome G2 hébergeant des mutations IDH1 / 2 , quel que soit le statut de co-délétion, ont démontré une survie plus longue avec RT + TMZ par rapport aux tumeurs IDH wt, bien que la taille de l'échantillon soit limitée et les analyses post-hoc. Ces résultats soutiennent également la notion selon laquelle les résultats pour les gliomes G2 à haut risque IDH restent faibles (médiane = 2,3 ans, similaire à l'astrocytome anaplasique G3); ces patients devraient être séparés des patients IDH mt dans les futurs essais sur le gliome G2 et justifier de nouvelles stratégies de traitement. Financement: U10CA180868, U10CA180822, U24CA196067, CURE, PA Dept. of Health et Merck. En outre, R01CA108633, R01CA169368, RC2CA148190, U10CA180850, BTFC, OSUCCC (tous en AC). Informations sur les essais cliniques: NCT00114140.

Source

2519-Prédictions de réponse thérapeutique supérieures pour les patients atteints de glioblastome (GBM) à l'aide de Cellworks Singula : MyCare-009-03.

Auteurs : Patrick Y. Wen, Drew Watson, Shweta Kapoor, Aftab Alam, Aktar Alam, Deepak Anil Lala, Diwyanshu Sahu, Ashish Agrawal, Kabya Basu, Naga Ganesh, Anusha Pampana, Himanshu Grover, Nirjhar Mundkur, Chandan Kumar, Subrat Mohapatra Raman, Preethi Elangovan, Mamatha Patil, Shivgonda Birajdar, Manmeet Singh Ahluwalia; Dana-Farber / Brigham and Women's Cancer Center, Harvard Medical School

Contexte :
Malgré l'utilisation de la stratification cytogénétique et du risque moléculaire et de la médecine de précision, le résultat global actuel des patients GBM reste relativement médiocre. La sélection de la thérapie est souvent basée sur des informations ne considérant qu'une seule aberration et ignorant les autres données omiques spécifiques au patient qui pourraient potentiellement permettre une sélection plus efficace du traitement. Le rapport Cellworks Singula ™ prédit la réponse aux thérapies prescrites par les médecins (PPT) en utilisant le nouveau modèle de biologie Cellworks Omics (CBM) pour simuler les effets moléculaires en aval de la signalisation cellulaire, des médicaments et des rayonnements sur les cellules in silico malades spécifiques au patient . Nous testons l'hypothèse que Singula est un prédicteur supérieur de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS) par rapport au PPT.

Méthodes :

La capacité de Singula à prédire la réponse a été évaluée dans une cohorte rétrospective indépendante, sélectionnée au hasard, de 109 patients GBM âgés de 17 à 83 ans traités par PPT. Les données omiques des patients étaient disponibles auprès de TCGA. Singula utilise PubMed pour générer des voies de maladie activées et inactivées par le réseau d'interaction des protéines. Nous avons simulé PPT pour chaque patient et calculé l'effet quantitatif du médicament sur un score d'inhibition de la maladie GBM composite basé sur des phénotypes spécifiques tout en étant aveugle à la réponse clinique. Des analyses de régression des risques proportionnels (PH) univariés et multivariés ont été effectuées pour déterminer si Singula fournit des informations prédictives pour la SSP et la SG, respectivement, au-delà et au-delà de l'âge et du PPT.

Résultats :
Dans les analyses univariées, Singula était un prédicteur significatif de la PFS (HR = 4.130, p <0.000) et de l'OS (HR = 2.418, p <0.0001). Dans les analyses de régression multivariée du pH, Singula (HR = 4,033, p <0,0001) est resté un prédicteur indépendant de la SSP après ajustement pour la PPT (p = 0,1453) et l'âge du patient (p = 0,4273). La singula (HR = 1,852, p = 0,0070) était également un prédicteur indépendant significatif de la SG après ajustement pour la PPT (p = 0,4127) et l'âge du patient (p = 0,0003). Les résultats indiquent que Singula est un prédicteur supérieur de la PFS et de l'OS par rapport au PPT. Singula a fourni des sélections de thérapies alternatives pour 29 des 52 progresseurs de la maladie détectés par Cellworks.

Conclusions :
Singula est un prédicteur supérieur de PFS et OS chez les patients GBM par rapport à PPT. Singula peut identifier les non-répondeurs à la PPT et proposer des choix thérapeutiques alternatifs.

Source :

 

2520-La sous-étude d'imagerie de l'essai randomisé ARTE: les associations d'IRM et de TEP 18FET avec la survie globale bénéficient du bevacizumab chez les patients âgés atteints d'un glioblastome de type sauvage IDH nouvellement diagnostiqué.

Auteurs : Hans-Georg Wirsching, Ulrich Roelcke, Jonathan Weller, Thomas Hundsberger, Andreas Felix Hottinger, Roger Anton Fredy Von Moos, Francesca Caparrotti, Katrin Lisa Conen, Luca Remonda, Patrick Roth, Adrian Ochsenbein, Ghazaleh Tabatabai, Michael Weller; Département de neurologie, Hôpital universitaire, Zurich, Suisse; Brain Tumor Center, Kantonsspital Aarau, Aarau, Suisse; Département de

Contexte : Le bévacizumab n'a pas démontré de bénéfice de survie globale malgré une survie sans progression nettement prolongée chez les patients atteints de glioblastome. Les raisons de cette divergence peuvent inclure une sélection sous-optimale des patients et un diagnostic retardé de progression sur les examens IRM sous bevacizumab. Les analyses d'imagerie des cohortes d'essais cliniques rétrospectives et non contrôlées suggèrent une cartographie de diffusion par IRM comme prédicteur des avantages du bevacizumab. Par ailleurs, le PET acide aminé a été proposé par le groupe de travail RANO pour la différenciation tumeur versus œdème ou gliose sur la base d'études de preuve de principe démontrant une détection plus précoce de la progression du PET par rapport à l'IRM.

Méthodes:
ARTE (NCT01443676) était un essai ouvert multicentrique randomisé 2: 1 de radiothérapie hypofractionnée en association avec du bevacizumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (BEV / RT) par rapport à la RT seule chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué âgés de 65 ans ou plus. Les patients présentant un glioblastome IDH de type sauvage confirmé histologiquement et moléculairement âgés de 65 ans ou plus ont été analysés. L'IRM était disponible à partir de 67 et TEP série 18 FET de 30 patients dans cette analyse post hoc. 18 rapports d'intensité TEP TEP et les paramètres d'IRM rapportés ici, y compris les analyses volumétriques de la tumeur et l'ADC, ont été analysés en aveugle pour les résultats et le bras d'étude.

Résultats:
Les paramètres démographiques, cliniques et moléculaires ont été équilibrés entre les bras de traitement. Un bénéfice de survie global du bevacizumab a été observé pour des volumes tumoraux augmentant le contraste (risque relatif [HR] par cm 3 0,94, IC 95% 0,89-0,99, p = 0,032) et ADC plus élevé (HR 0,18, IC 95% 0,05-0,66, p = 0,025) sur l'IRM de prétraitement. La réponse dans le bras BEV / RT par les critères RANO standard basés sur l'IRM était associée à la survie globale par tendance (HR 0,56, IC 95% 0,30-1,10, p dépendant du temps p = 0,094). Dans un modèle multivarié contrôlant les facteurs de risque établis, 18 rapports de capture tumeur-cerveau FET (TBR) des parties tumorales non améliorant le contraste prédisaient une survie globale inférieure spécifiquement dans le bras BEV / RT (HR [pour 0,1 18FET TBR] 1,50, IC à 95% 1,05-2,13, p dépendant du temps = 0,025). Le contrôle de 18 FET TBR au premier suivi a identifié le bénéfice du BEV / RT par tendance (HR 0,41, IC à 95% 0,16-1,07, p = 0,069).

Conclusions:
Une masse tumorale augmentant le contraste et un ADC élevé identifient les patients avec un bénéfice de survie global du bevacizumab. Sous bevacizumab, les portions de tumeurs ne renforçant pas le contraste peuvent être surveillées de manière adéquate par la TEP d'acide aminé.

Source :


2521 Estimation de l'efficacité clinique et des caractéristiques de réponse radiographique de l'inhibition de PD1 dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué et récurrent dans la pratique clinique: un rapport du groupe de travail iRANO.

Auteurs : Benjamin M. Ellingson, Raymond Yi-kun Huang, Javier Villanueva-Meyer, Mary Jane Lim-Fat, Elizabeth George, Bryan Iorgulescu, Geoffrey Young, Catalina Raymond, Talia Oughourlian, Jacob Schlossman, Tyler Gleason, Nancy Ann Oberheim Bush, Patrick Y Wen, Timothy Francis Cloughesy, Susan Marina Chang, David A. Reardon, Michael Weller, Hideho Okada; Université de Californie, Los Angeles, Californie; Brigham

Contexte :
Malgré les préoccupations de la réponse inflammatoire induite par l'immunothérapie pendant l'inhibition de PD1, des questions demeurent quant à la véritable incidence de la réponse inflammatoire et les implications cliniques potentielles. Les objectifs du projet étaient d'utiliser des patients GBM regroupés dans des centres universitaires pour estimer la SSP et la SG radiographiques, ainsi que pour déterminer l'incidence de la réponse inflammatoire induite par l'immunothérapie.

Méthodes :
152 patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqué (N = 57) ou récurrent (N = 95) traités par nivolumab ou pembrolizumab de Dana-Farber (N = 88), UCLA (N = 35) ou UCSF (N = 29) ont été inclus dans cette étude. La progression radiographique a été définie par une augmentation de 25% des mesures bidirectionnelles selon RANO.

Résultats :
La SSP et la SG médianes pour les patients nouvellement diagnostiqués étaient respectivement de 162 et 520 jours, tandis que la SSP et la SG médianes pour les patients récurrents étaient respectivement de 72 et 225 jours. Aucune différence de SG n'a été observée chez les patients récurrents traités par nivolumab par rapport au pembrolizumab (P = 0,58), mais les patients récurrents traités par nivolumab avaient tendance à une PFS plus longue (P = 0,097). Parmi les patients récurrents avec des données de SG et de SSP disponibles et une progression radiographique, 95% d'entre eux ont progressé dans les 6 mois suivant le début du traitement. La survie médiane post-progression (PPS) chez les patients récurrents avec PFS <6 mois était de 151 jours, tandis que la PPS pour les patients avec PFS> 6 mois était de 178 jours (P = 0,51). Parmi les 77 patients récurrents qui ont progressé dans les 6 mois, 36,4% avaient une OS> 9 mois, tandis que 63,6% avaient une OS <9 mois, ce qui suggère que la majorité des patients présentant une «progression précoce» sont également décédés tôt et qu'une minorité de patients présentaient ce qui pourrait être considéré comme une «inflammation liée au système immunitaire». Sur les 81 patients récurrents avec une progression documentée, seulement 2,5% ont montré une stabilisation dans les 3 mois de la première progression, 30,9% sont décédés avant que le scan de confirmation à 3 mois ne puisse être obtenu, 24,7% ont montré une croissance tumorale continue à 3 mois et 48,1% n'avaient pas des examens d'imagerie de confirmation de suivi. Sur les 70 patients qui ont progressé dans les 6 mois et dont le décès a été documenté, 2,9% ont présenté une stabilisation de la maladie, 31,4% sont décédés avant la confirmation de 3 mois et 75,7% ont soit documenté une croissance tumorale, soit aucun examen d'imagerie de confirmation de suivi. Sur les 81 patients récurrents avec une progression documentée, seulement 2,5% ont montré une stabilisation dans les 3 mois de la première progression, 30,9% sont décédés avant que le scan de confirmation à 3 mois ne puisse être obtenu, 24,7% ont montré une croissance tumorale continue à 3 mois et 48,1% n'avaient pas des examens d'imagerie de confirmation de suivi. Sur les 70 patients qui ont progressé dans les 6 mois et dont le décès a été documenté, 2,9% ont présenté une stabilisation de la maladie, 31,4% sont décédés avant la confirmation de 3 mois et 75,7% ont soit documenté une croissance tumorale, soit aucun examen d'imagerie de confirmation de suivi. Sur les 81 patients récurrents avec une progression documentée, seulement 2,5% ont montré une stabilisation dans les 3 mois de la première progression, 30,9% sont décédés avant que le scan de confirmation à 3 mois ne puisse être obtenu, 24,7% ont montré une croissance tumorale continue à 3 mois et 48,1% n'avaient pas de des examens d'imagerie de confirmation de suivi. Sur les 70 patients qui ont progressé dans les 6 mois et dont le décès a été documenté, 2,9% ont présenté une stabilisation de la maladie, 31,4% sont décédés avant la confirmation de 3 mois et 75,7% ont soit documenté une croissance tumorale, soit aucun examen d'imagerie de confirmation de suivi.

Conclusions :
Cette étude suggère que l'inflammation induite par l'immunothérapie suivie d'un PPS favorable est rare dans le GBM. Bien que les patients traités par d'autres types d'immunothérapie puissent présenter des caractéristiques d'imagerie différentes, ces données fournissent une base importante pour affiner les critères iRANO.



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