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Asco 2017
2000-Essai randomisé, double aveugle, phase 3, de vaccination peptide personnalisé pour antigène de leucocyte humain pour malades avec glioblastome A24-positifs et réfractaires au temozolomide. Mizuhiko Terasaki Original 

Author(s): Mizuhiko Terasaki, Yoshitaka Narita, Yoshiki Arakawa, Kazuhiko Sugiyama, Tomokazu Aoki, Masayuki Kanamori, Motoo Nagane, Toshihiro Kumabe, Yuichi Hirose, Tomotsugu Ichikawa, Takamitsu Fujimaki, Hiroyuki Kobayashi, Hisaharu Goto, Hideo Takeshima, Tetsuya Ueba, Hiroshi Abe, Takashi Tamiya, Yukihiko Sonoda, Tatsuyuki Kakuma, Ryo Nishikawa; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Kurume University, Kurume, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery and Neuro-Oncology, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan; Deparadiothérapiement of Clinical Oncology and Neuro-Oncology Program, Hiroshima University Hospital, Hiroshima City, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, National Hospital Organization, Kyoto Medical Center, Kyoto, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Kyorin University Faculty of Medicine, Tokyo, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Kitasato University School of Medicine, Kanagawa, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Fujita Health University, Toyoake, Japan; Deparadiothérapiement of Neurological Surgery, Okayama University Graduate School of Medicine, Denistry, and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Saitama Medical University Hospital, Saitama, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Yamaguchi University School of Medicine, Ube, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Division of Clinical Neuroscience, Miyazaki, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Kochi Medical School, Kochi, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Faculty of Medicine, Fukuoka University, Fukuoka, Japan; Deparadiothérapiement of Neurological Surgery, Kagawa University Faculty of Medicine, Kagawa, Japan; Deparadiothérapiement of Neurosurgery, Yamagata University Faculty of Medicine, Yamagata, Japan; Biostatistics Center, Kurume University, School of Medicine, Fukuoka, Japan; Deparadiothérapiement of Neuro-Oncology/Neurosurgery, Saitama Medical University International Medical Center, Saitama, Japan Japon

Contexte : 
Pour déterminer si la vaccination peptidique personnalisée (PPV) est cliniquement bénéfique pour les patients atteints de glioblastome multiforme (GBM) à antigène de leucocyte humain (HLA) -A24-positif à la thrombose à base de temozolomide (TMZ). 
Méthodes : 
De janvier 2012 à mars 2016, 88 patients GBM HLA-A24-positifs réfractaires au traitement TMZ de 20 hôpitaux japonais ont été assignés au hasard pour recevoir un traitement PPV (n = 58) ou les meilleurs soins de soutien (BSC) (n = 30 ) avec un ratio de 2 à 1. Quatre peptides choisis parmi 12 candidats peptidiques basés sur des niveaux d'IgG pré-vaccinés spécifiques à chaque peptide ou 4 placebos correspondants ont été injectés par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 12 fois au premier cours suivi de vaccinations deux fois par semaine jusqu'à la progression de la maladie. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS). 
Résultats :
Le critère d'évaluation principal n'a pas été respecté dans cet essai clinique. Les facteurs pronostiques défavorables étaient le statut de performance (PS) 3, les taux plasmatiques plus élevés de facteur de stimulation des colonies de macrophages pré-vaccinés (GM-CFS) et les peptides dérivés de SART2 contenant du PPV. Par conséquent, 78 patients avec PS de 0 à 2 (50 avec PPV et 28 avec BSC) ont été fournis pour l'analyse du sous-groupe. Parmi eux, l'OS médian de 39 patients PPV (10,4 mois) qui avaient des taux inférieurs de GM-CSF (<0,9 pg / mL) ou 4 vaccinations peptidiques qui n'établissaient pas SART2. Les peptides étaient significativement plus long que ceux des 19 patients BSC correspondants (6,8, 4,6-12,7). En revanche, l'OS médian de 10 patients PPV (4.1, 1.1-8.3) qui avaient des niveaux supérieurs de GM-CSF (> 0. 9 pg / mL) et 4 vaccinations peptidiques contenant des peptides dérivés de SART2 étaient significativement plus courts que ceux des 9 patients BSC correspondants (non atteints, 1,6 pas atteints). Un seul événement indésirable de grade 3 a été le seul événement indésirable lié au PPV de grade> 3 dans cette étude. 
Conclusions :
La monothérapie par PPV pourrait être une nouvelle modalité de traitement pour les patients atteints de MGB de HLA-A24 positifs à la thérapie à base de TMZ, car cette approche présentait un bénéfice clinique et une sécurité dans le cadre d'une sélection pré-vaccinale basée sur la médecine de précision des patients appropriés. Informations sur les essais cliniques: UMIN000006970. 

Asco 2017
2001-Revision histopathologique de suspection de progression de la maladie avec glioblastome récurrent pour recevoir nivolumablumab +/- ipilimumablimumab. CheckMate 143. Solmaz Sahebjam Original 

Author(s): Solmaz Sahebjam, Shakti Ramkissoon, Joachim M. Baehring, Paul James Mulholland, Oliver M. Grauer, Timothy Francis Cloughesy, David A. Reardon, Michael Lim, Ricardo F. Zwiradiothérapiees, Roberadiothérapie Raymond Latek, Lewis C. Strauss, Keith L. Ligon; H. Lee Moffitt Cancer Canter and Research Institute, Tampa, FL; Foudation Medicine, Inc., Morrisville, NC; Yale School of Medicine, New Haven, CT; University College London Hospitals, London, United Kingdom; Universitätsklinikum Münster, Munster, Germany; University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, MA; The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ Etats-Unis, Royaume-Uni, Allemagne

Contexte :
Les patients traités par immunothérapie peuvent avoir une augmentation transitoire de la taille de la lésion en raison de l'infiltration des cellules immunitaires qui suggèrent une progression de la maladie, mais subissent ensuite une régression subséquente avec un traitement continu. Pour les patients atteints de GBM, distinguer la progression des effets de traitement liés à l'immunité en utilisant la neuroimagerie est un défi difficile. L'examen histopathologique des tumeurs pourrait montrer l'activité des immunothérapies dans le GBM et minimiser l'arrêt du traitement prématuré et augmenter les bénéfices cliniques. Les données neuropathologiques des patients atteints de GBM récurrents traités dans CheckMate 143 qui ont subi une biopsie / résection après une suspicion de progression sont présentées. 
Méthodes : 
Les patients ont reçu nivolumab 3 mg / kg (nivo 3) Q2W ou nivo 3 + ipilimumab 1 mg / kg (ipi 1) Q3W × 4 doses puis nivo 3 Q2W. Les tissus recueillis auprès de patients présentant une suspicion de progression radiologique ont été soumis à un examen central en aveugle par 2 neuropathologues. L'effet du traitement potentiellement significatif a été défini comme ≥ 30% de nécrose / changements réactifs et ≤50% de tumeur solide viable par zone dans des échantillons post-traitement, ou des changements morphologiques significatifs à partir d'une biopsie préalable si disponible. Les résultats ont été comparés à ceux de la morphométrie automatisée, de la biopsie de prétraitement et des paires témoins de patients non apparentés atteints de GBM traités avec des soins standard. 
Résultats : 
Chez les patients traités par nivo 3 (n = 20) ou nivo 3 + ipi 1 (n = 1), 13 avaient des effets potentiels liés au traitement et 8 n'avaient aucune signification d'effets de traitement (en accord avec la progression de la maladie). Les résultats ont été envoyés en temps réel au médecin traitant pour aider à informer les décisions de traitement. 4/13 patients ayant des effets thérapeutiques potentiels ont continué leur traitement. Les effets du traitement n'étaient pas liés à l'âge, au statut de méthylation de MGMT ou à l'expression de PD-L1 (clone 28-8, tissu archivistique). Les résultats ont été similaires pour les analyses de morphométrie automatisée et ont montré des différences entre les patients recevant nivo ± ipi et des témoins indépendants. 
Conclusions : 
Ces résultats suggèrent que les analyses histopathologiques peuvent aider à mieux informer les décisions sur la nivo-ipi continue dans les cas difficiles et montrer que les immunothérapies peuvent avoir une activité biologique intracérébrale. Information sur les essais cliniques: NCT02017717 Les résultats ont été similaires pour les analyses de morphométrie automatisée et ont montré des différences entre les patients recevant nivo ± ipi et des témoins indépendants.

Asco 2017
2002-Essai de phase 1b, ouvert, randomisé de vaccin à adénovirus oncolytique DNX-2401 a été administré avec ou sans interféron gamma chez les malades avec glioblastome récurent. Frederick F. Lang Original

Author(s): Frederick F. Lang, Nam D. Tran, Vinay K. Puduvalli, J. Bradley Elder, Karen L. Fink, Charles A. Conrad, W. K. Alfred Yung, Maradiothérapiea Penas-Prado, Candelaria Gomez-Manzano, Joanna Peterkin, Juan Fueyo; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; H. Lee Moffitt Cancer Canter and Research Institute, Tampa, FL; Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH; Baylor Research Institute, Dallas, TX; DNAtrix, Inc., Houston, TX Etats-Unis

Résumé : 
DNX-2401 est un adénovirus oncolytique capable de réplication, capable de sélectivité, avec une infectiosité accrue qui cause un contrôle durable des tumeurs en tuant les cellules tumorales et en provoquant une immunité antitumorale. Pour augmenter l'activation immunitaire, une étude randomisée de phase 1b de DNX-2401 intratumoral seul par rapport à DNX-2401 avec interféron gamma (IFN) a été réalisée. 
Méthodes :
 Au total, 27 patients atteints de glioblastome confirmé par biopsie à première ou deuxième récidive ont reçu une seule injection intratumorale de 3e10 vp DNX-2401. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir 50 mcg / m 2 d'IFN sous-cutané (Actimmune) Q3W initié 14 jours après DNX-2401 ou à suivre sans autre traitement pour la sécurité et la survie. 
Résultats : 
27 patients ont été inscrits après la première (59%) ou la seconde (41%) récurrence ayant déjà échoué la chirurgie, la radiothérapie et temozolomide (100%). Le diamètre de la tumeur médian le plus long était de 40 mm (plage de 20 à 77 mm). Les patients ont été randomisés pour DNX-2401 suivis d'IFN (n = 18) ou de DNX-2401 seul (n = 9). En raison de la faible tolérance de l'IFN, la durée médiane du traitement était de seulement 6 semaines (intervalle de 0 à 30 semaines) et deux patients n'ont pas initié le traitement comme prévu en raison de la détérioration clinique précoce. Les AE les plus fréquents de niveau 3 à 4 dans les groupes de traitement étaient la fatigue, les maux de tête et les convulsions compatibles avec les symptômes préexistants, la maladie sous-jacente et / ou la chirurgie. Sur la base d'une analyse préliminaire de l'intention de traiter, l'IFN n'a pas semblé fournir d'avantages supplémentaires. cependant, OS-12 et OS-18 pour tous les patients inscrits était de 33% et 22%, respectivement, indépendamment de l'affectation du traitement. Trois patients restent vivants à 19, 21 et 22 mois (DNX-2401, n = 1, DNX-2401 + IFN, n = 2). Fait intéressant, 50% des patients ayant un diamètre tumoral de base ≤ 42 mm ont survécu au-delà de 12 mois, identifiant potentiellement une sous-population de patients qui peuvent vivre plus longtemps après le DNX-2401 intratumoral. 
Conclusions : 
DNX-2401 a été bien toléré en monothérapie. Bien que l'addition de l'IFN n'ait pas amélioré la survie, l'activité clinique suite à une injection unique de DNX-2401 est encourageante et soutient une étude en cours de phase II de DNX-2401 pour le glioblastome récurrent. Information sur les essais cliniques: NCT02197169 Et 22 mois (DNX-2401, n = 1; DNX-2401 + IFN, n = 2). Fait intéressant, 50% des patients ayant un diamètre tumoral de base ≤ 42 mm ont survécu au-delà de 12 mois, identifiant potentiellement une sous-population de patients qui peuvent vivre plus longtemps après le DNX-2401 intratumoral. 

Asco 2017
2003-Efficacité d'un essai clinique de phase 1, multicentrique international d'ABT-414 +/- temozolomide chez les malades avec glioblastome récurrent EGFR+. Andrew B. Lassman Original 

Author(s): Andrew B. Lassman, Maradiothérapiein J. Van Den Bent, Hui Kong Gan, David A. Reardon, Priya Kumthekar, Nicholas A. Butowski, Zarnie Lwin, Tom Mikkelsen, Louis B. Nabors, Kyriakos P. Papadopoulos, Maradiothérapiea Penas-Prado, John Simes, Helen Wheeler, Erica J. Gomez, Ho-Jin Lee, Lisa Roberadiothérapies-Rapp, Hao Xiong, Earle E. Bain, David Maag, Ryan Thomas Merrell; Columbia University Medical Center, New York, NY; Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, Netherlands; Austin Health and Olivia Newton-John Cancer Research Institute, Melbourne, Australia; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, MA; Noradiothérapiehwestern Memorial Hospital, Chicago, IL; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Cancer Care Services, Brisbane, Australia; Henry Ford Health System, Detroit, MI; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; STAradiothérapie, San Antonio, TX; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney, Sydney, Australia; Royal Noradiothérapieh Shore Hospital, Deparadiothérapiement of Oncology, St Leonards, Australia; AbbVie Inc., Chicago, IL; NoradiothérapiehShore University Health System, Evanston, IL Australie

Résumé : 
Le glioblastome est la tumeur cérébrale primaire maligne la plus fréquente chez les adultes. Les patients avec glioblastome ont un mauvais pronostic. L'EGFR est amplifié (ampli) dans ~ 50% des glioblastomes et c'est une cible thérapeutique convaincante. ABT-414 est un anticorps conjugué composé d'un anticorps dirigé contre EGFR conjugué à une toxine de microtubule, MMAF. L'ABT-414 se lie à un epitope unique exposé lors de l'activation de l'EGFR, soit par stimulation ou mutation du ligand, comme le variant EGFR III (EGFRvIII), libérant le MMAF dans la cellule cancéreuse. Ici, nous rapportons une analyse commune de sécurité et d'efficacité d'ABT-414 +/- temozolomide chez des malades avec glioblastome EGFR amplifié. 
Méthodes : 
M12-356 est une étude de phase 1, open-label, multi-bras. Les résultats des 2 bras obtenus par les PGBB ont été regroupés pour analyse. Les adultes éligibles avaient tous une amplification EGFR centralement confirmé et un KPS ≥ 70. Les patients ont reçu 0,5-1,25 mg / kg d'ABT-414 aux jours 1 et 15 +/- temozolomide à 150-200 mg / m 2 aux jours 1-5 d'un cycle de 28 jours jusqu'à la progression (par RANO). 
Résultats :
A la date du 11 janvier 2017, 126 patients ont été traités. Les événements indésirables les plus fréquents (AE, ≥ 25% patients) étaient oculaires (90%) et incluaient une vision floue (64%) et une photophobie (31%), principalement réversibles. Les AE non-oculaires communs étaient la fatigue (36%) et le mal de tête (30%). Les AE de niveau 3 (≥ 5% patients) incluaient des toxicités oculaires (29%) et une diminution des plaquettes / thrombocytopénie (10%). Les AE graves comprenaient la saisie et la kératite (2% chacun). Des 125 patients évaluables par RANO, 52% avaient une amélioration ou une stabilisation comme meilleure réponse (2 réponses complètes CR, 9 réponses partielles PR, 54 maladies stables SD) et les 60 restants (48%) avaient une progression PD. Sur 115 patients avec une maladie mesurable à la ligne de base, le taux de réponse objectif (ORR) était de 10% (2 CR + 9 PR). Pour 5 patients, La ré-résection pour la DP radiographique a révélé que la plupart des tissus nécrotiques des patients étaient classés comme SD, suggérant que l'ORR pourrait être une sous-estimation. Sur tous les 126 patients, le taux survie sans progression PFS à 6 mois (survie sans progression PFS6) était de 26% et et la survie totale médiane de 8,5 mois. 
Conclusions : 
Dans cet essai de phase 1 de glioblastome EGFR amplifié, nous avons observé des taux encourageants de lutte contre la maladie (52%, CR + PR + SD) et survie sans progression PFS6 (26%). La toxicité était principalement oculaire et réversible. Un essai global, randomisé d'ABT-414 contre ABT-414 + temozolomide vs temozolomide / lomustine sur le glioblastome EGFR amplifié est en cours et les résultats attendus plus tard cette année (essai NCT02343406). 
Information sur les essais cliniques: NCT01800695 

Asco 2017
2004-Vemurafenib chez les patients atteints de gliome mutant BRAF V600 : une cohoradiothérapiee de l'étude histologique indépendante de VE-basket. Original

Auteur (s): David Michael Hyman, Thomas Joseph Kaley, Antoine Hollebecque, Vivek Subbiah, Jordi Rodon Ahneradiothérapie, A. Craig Lockharadiothérapie, Vicki Leigh Keedy, Ralf Hofheinz, Florence Joly Lobbedez, Jean-Yves Blay, Ian Chau, Igor Puzanov, Noopur Raje, Juergen Wolf, Maradiothérapieina Makrutzki, Todd Riehl, Bethany Pitcher, Jose Baselga; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; L'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Hôpital Universitaire Vall d'Hebron, Barcelone, Espagne; École de médecine de l'Université de Washington à St. Louis, St. Louis, MO; Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Centre médical universitaire Mannheim, Mannheim, Allemagne; Centre François Baclesse, Caen, France; Centre Léon-Bérard, Lyon, France; The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni; Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Universitaetsklinik Köln, Köln, Allemagne; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Bâle, Suisse; Genentech, Inc., San Francisco, CA; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Mississauga, ON, Canada Canada, Royaume-Uni, Allemagne, France, Etats-Unis

Contexte :
Les gliomes malins récurrents (MG) sont une maladie universellement mortelle ayant désespérément besoin de meilleures thérapies. Les xanthrocycitocytes pleiomorphes (PXA) et les astrocytomes pilocytaires juvéniles ont généralement de bien meilleurs résultats, bien que lorsqu'ils sont récurrents, ils représentent également une maladie agressive sans chimiothérapie efficace prouvée. Les modifications de BRAF V600 ont été identifiées dans une proportion importante de gliomes, y compris le glioblastome (GBM), l'astrocytome, le PXA et l'APP. L'étude VE-BASKET de phase 2, ouverte et indépendante de l'histologie du vemurafenib, un inhibiteur sélectif de la kinase BRAF V600 , chez les patients atteints de tumeurs non mélanomes positives à la mutation BRAF , comprenait celles avec des gliomes dans la cohorte «tous les autres». Nous rapportons maintenant les données finales pour les patients atteints de gliomes récurrents. 
Méthodes :
Les  patients ont reçu du vemurafenib (960 mg bid) jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse évalué par l'enquêteur; Les critères secondaires comprenaient un taux de bénéfices cliniques (réponse totale ou partielle confirmée ou maladie stable de ≥6 mois), survie sans progression (PFS), survie globale (OS) et toxicité. ClinicalTrials.gov NCT01524978. 
Résultats : 
24 patients (âge médian de 32 ans, 18 femmes, 6 hommes) atteints de gliome ont été traités, dont mg ​​(n = 11; 6 GBM et 5 astrocytome anaplasique [AA]), PXA (n = 7), gangliogliome anaplasique (AG , N = 3), JPA (n = 2) et inconnue (n = 1). Chez les patients atteints de mg (n = 11), la meilleure réponse a été PR (n = 1; AA), SD (n = 5), PD (n = 3) et inconnue (n = 2). Deux patients atteints de mg possédaient une SD durable pendant 12 ans. 9 mois (GBM) et 14,9 mois (AA). Chez les patients atteints de PXA (n = 7), la meilleure réponse a inclus CR (n = 1), PR (n = 2), SD (n = 3) et PD (n = 1). En outre, 1 patient avec JPA et 1 avec AG ont obtenu un PR. Les AE les plus fréquentes ont été les arthralgies (67%), le nevien mélanocytaire (38%), l'érythrodysésie palmaire-plante (38%), la réaction de photosensibilité (38%) et l'alopécie (33%). 
Conclusions : 
Vemurafenib a démontré son activité chez des patients atteints de gliome mutant BRAF V600 . Le profil de sécurité était similaire à celui observé dans les études antérieures sur le mélanome. Les données de survie seront présentées. Information sur les essais cliniques: NCT01524978 1 patient avec JPA et 1 avec AG ont obtenu un PR. Les AE les plus fréquentes ont été les arthralgies (67%), le nevien mélanocytaire (38%), l'érythrodysésie palmaire-plante (38%), la réaction de photosensibilité (38%) et l'alopécie (33%). 

Asco 2017
2005-Essai de phase 1 d'AZD1775 + radiothérapie + temozolomide pour glioblastome récemment diagnostiqué et évaluation de la cinétique intratumorale (IDD) d'AZD1775 chez les glioblastomes récurrents. Brian Michael Alexander Original 

Author(s): Brian Michael Alexander, Manmeet Singh Ahluwalia, Arati Suvas Desai, Jorg Dietrich, Thomas Joseph Kaley, David M. Peereboom, Naoko Takebe, Jeffrey G. Supko, Serena Desideri, Joy D. Fisher, Megan Sims, Xiaobu Ye, Louis B. Nabors, Stuaradiothérapie A. Grossman, Patrick Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; National Cancer Institute, National Institutes of Health, Rockville, MD; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; The Johns Hopkins University, Baltimore, MD; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA Etats-Unis

Résumé : 
Le traitement standard de soins pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué est une résection chirurgicale maximale, suivie de deux agents nuisibles à l'ADN, la radiothérapie et le temozolomide. La réponse cellulaire aux dommages à l'ADN implique des points de contrôle qui arrêtent le cycle cellulaire pour permettre la réparation de l'ADN. AZD1775 est un inhibiteur oral de petite taille d'une tyrosine kinase nucléaire Wee1, un régulateur clé du point de contrôle G2 / M. L'abrogation du point de contrôle G2 / M empêche la réparation et empêche les cellules de la mitose avec des dégâts d'ADN non réparés. On a montré que l'AZD1775 améliorait les effets du temozolomide et de la radiothérapie dans les modèles précliniques. 
Méthodes :
L'essai du Consortium 1202 de cancer de cerveau chez l'adulte (NCT01849146) est une étude de phase 1, multicentrique avec AZD1775 + radiothérapie standard + temozolomide suivie d'une étude de cinétique, IDD pour les patients soumis à une intervention chirurgicale pour glioblastome récurrent. L'essai comprend deux bras, l'un avec AZD1775 administré du lundi au vendredi pendant la radiothérapie + temozolomide concurrent et un deuxième bras avec un cycle adjuvant de temozolomide quotidien 5jours / 28jours.  Une cohorte de combinaison avec AZD1775 simultanée et adjuvante à MTD et une analyse de PK / PD et IDD chez MTD a été faite chez des patients soumis à une intervention chirurgicale pour glioblastome récurrent. 
Résultats : 
51 patients inscrits dans la dose trouvant des bras. Pour le bras concurrent, le MTD était de 200 mg. À 275 mg, un patient avait une fatigue de niveau 3 et un autre avait une thrombocytopénie et une neutropénie de niveau 4. Deux des 6 patients au total ont enregistré une DLT (neutropénie de niveau 4 et élévation ALT de niveau 3). La MTD pour le bras adjuvant était de 425 mg, car 1 des 6 patients avaient une DLT ('ANC niveau 4). À 500 mg, 2 des 3 patients ont subi une diarrhée intolérable malgré la prophylaxie. L'inscription combinée est terminée et l'évaluation de la sécurité est en cours. La concentration de médicament dans une tumeur cérébrale améliorant le contraste et non améliorante était de 4-8 x et 0,5-2,6 fois supérieure au plasma, respectivement pour les patients atteints d'une IDD. 
Conclusions : 
Le MTD pour AZD1775 en combinaison avec radiothérapie + temozolomide est de 200 mg quotidien avec radiothérapie + temozolomide concurrents de 425 mg quotidien 5jours / 28 jours en association avec temozolomide adjuvant. L'analyse IDD et PK / PD est en cours pour informer la décision de passer aux tests de phase II. 
Information sur les essais cliniques: NCT01849146

Asco 2017
2006-L'étude de phase I (BLOOM) d'AZD3759, un inhibiteur de l'EGFR pénétrant dans les BPP, chez les patients atteints de CPNPC à EGFRm TKI, avec métastases au cerveau. Original

Auteur (s) : Myung-Ju Ahn, Dong-Wan Kim, Byoung Chul Cho, Sang-We Kim, Jong-Seok Lee, Jin Seok Ahn, Tae Min Kim, Chia-Chi Lin, HyeRyun Kim, Tom John, Stephen Chuan -Hao Kao, Jonathan Wade Goldman, Wu-Chou Su, Ronald B. Natale, Philip Overend, Zhenfan Yang, James Chih-Hsin Yang; Division de l'hématologie et de l'oncologie, Déparadiothérapieement de médecine, Centre médical Samsung, École de médecine de l'Université Sungkyunkwan, Séoul, Corée du Sud; Hôpital universitaire national de Séoul, Séoul, République de Corée; Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Séoul, République de Corée; Asan Medical Center, Université de Ulsan College of Medicine, Séoul, Corée du Sud; Université nationale de Séoul, hôpital de Bundang, Seongnam, République de Corée; Division de l'hématologie et de l'oncologie, Déparadiothérapieement de médecine, Centre médical Samsung, École de médecine de l'Université Sungkyunkwan, Séoul, République de Corée; National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan; Division de l'oncologie médicale, Déparadiothérapieement de médecine interne, Collège de médecine de l'Université de Yonsei, Séoul, Corée du Sud; Institut de recherche Olivia Newton-John Cancer, Heidelberg, Australie; Chris O'Brien Lifehouse, Sydney, Australie; David Geffen School of Medicine à l'Université de Californie Los Angeles, Los Angeles, Californie; Hôpital national de l'Université nationale de Cheng Kung (NCKU), Tainan, Taiwan; Cedars-Sinai Outpatient Cancer Center, Los Angeles, Californie; AstraZeneca, Melbourne, Royaume-Uni; Centre d'innovation Chine, médicaments novateurs et développement précoce, AstraZeneca, Shanghai, Chine Déparadiothérapieement de médecine interne, Yonsei University College of Medicine, Séoul, Corée du Sud; Institut de recherche Olivia Newton-John Cancer, Heidelberg, Australie; Chris O'Brien Lifehouse, Sydney, en Australie; David Geffen School of Medicine à l'Université de Californie Los Angeles, Los Angeles, Californie; Hôpital national de l'Université nationale de Cheng Kung (NCKU), Tainan, Taiwan; Cedars-Sinai Outpatient Cancer Center, Los Angeles, Californie; AstraZeneca, Melbourne, Royaume-Uni; Centre d'innovation Chine, médicaments novateurs et développement précoce, AstraZeneca, Shanghai, Chine Déparadiothérapieement de médecine interne, Yonsei University College of Medicine, Séoul, Corée du Sud; Institut de recherche Olivia Newton-John Cancer, Heidelberg, Australie; Chris O'Brien Lifehouse, Sydney, Australie; David Geffen School of Medicine à l'Université de Californie Los Angeles, Los Angeles, Californie; Hôpital national de l'Université nationale de Cheng Kung (NCKU), Tainan, Taiwan; Cedars-Sinai Outpatient Cancer Center, Los Angeles, Californie; AstraZeneca, Melbourne, Royaume-Uni; Centre d'innovation Chine, médicaments novateurs et développement précoce, AstraZeneca, Shanghai, Chine Hôpital national de l'Université nationale de Cheng Kung (NCKU), Tainan, Taiwan; Cedars-Sinai Outpatient Cancer Center, Los Angeles, Californie; AstraZeneca, Melbourne, Royaume-Uni; Centre d'innovation Chine, médicaments novateurs et développement précoce, AstraZeneca, Shanghai, Chine Hôpital national de l'Université nationale de Cheng Kung (NCKU), Tainan, Taiwan; Cedars-Sinai Outpatient Cancer Center, Los Angeles, Californie; AstraZeneca, Melbourne, Royaume-Uni; Centre d'innovation Chine, médicaments novateurs et développement précoce, AstraZeneca, Shanghai, Corée, Chine, Etats-Unis, Royaume-Uni,  Taiwan,

Contexte :
 La phase d'escalade de la dose est complète pourAZD3759, le premier inhibiteur de l'EGFR conçu principalement pour traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​pour traiter les patients atteints de CPNPC EGFRm avec des métastases du SNC. L'AZD3759 est de plus en plus évalué chez les patients atteints de métastases du cerveau (BM) et de la leptoméningéine (LM) dans les cohortes pré-traitées TKI-naïve et TKI (données présentées séparément) (NCT02228369). 
Méthodes : 
L'objectif principal est la sécurité et la tolérance, et les objectifs secondaires comprennent l'efficacité antitumorale. Les taux de dose de 200 et 300 mg de BID AZD3759 ont été évalués en fonction des données de sécurité et d'efficacité dans les cohortes d'augmentation de la dose. 
Résultats :
Depuis le 24 septembre 2016, 38 patients atteints de NSCLC EGFRm ont été recrutés dans les cohortes d'expansion de cette étude : 16 patients atteints de TKI naïf BM et 4 patients atteints de TKI naïf LM. 15 et 5 patients ont été traités avec 200 et 300 mg de BID d'AZD3759, respectivement. Aucun DLT n'a été observé à l'une ou l'autre dose, tandis que 200 mg de BID AZD3759 ont été mieux tolérés que 300 mg de BID pendant un traitement de 2 mois. La plus longue durée de traitement était de> 9 mois. Les événements indésirables liés aux drogues (AE) observés sont généralement observés pour les TKI de l'EGFR. Dans la cohorte BM, 56% et 13% des patients ont eu des interruptions de dose et des réductions respectivement en raison d'AE liés à la drogue. Le C creuxplasmatique libre et l' exposition de la peste porcine classique aux deux doses étaient au- dessus pEGFR IC 90 . Selon l'évaluation des enquêteurs, le taux de réponse objectif intracrânien (ORR) était de 63% (12 sur 19 patients évaluables) et a obtenu une réponse partielle / complète confirmée / non confirmée [PR / CR]), l'ORR extracrânien était de 50% (10 sur 20 Patients évaluables), Et l'ORR global était de 60% (12 sur 20 patients évaluables). 4 patients n'ont pas atteint l'évaluation RECIST de 6 semaines lors de la coupure de données. 18 des 20 patients sont toujours en cours (suivi médian de 4 mois). 2 patients se sont retirés, un à cause de la progression de la maladie (mutation T790M de novo dans le plasma et le LCR), et un autre par une SAE non médicale. 
Conclusions :
L' AZD3759 a été bien toléré aux doses sélectionnées, a permis une exposition suffisante au SNC pour l'inhibition de la cible et a démontré une efficacité antitumorale prometteuse chez les tumeurs intracrâniennes et extracrâniennes chez les patients atteints de métastases du SNC. Les données cliniques actualisées seront partagées lors de la réunion. Information sur les essais cliniques: NCT02228369 18 des 20 patients sont toujours en cours (suivi médian de 4 mois). 2 patients se sont retirés, un à cause de la progression de la maladie (mutation T790M de novo dans le plasma et le LCR), et un autre par une SAE non médicale. 


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2007-Identification du polymorphisme à un seul nucléotide de la voie PI3k-AKT-TOR comme facteur de risque de métastase du système nerveux central dans le cancer du sein métastatique. Original

Auteur (s):  Jacques Bonneterre, Nicolas Beradiothérapierand, Emmanuelle Tresch-Bruneel, Aurelie Dumont, Matthias Preusser, Michael Weller, Françoise Revillion, Emilie Le Rhun; Centre Oscar Lambret, Lille, France; Université médicale de Vienne, Centre complet du cancer, Vienne, Autriche; Laboratoire de Neuro-Oncologie Moléculaire, Déparadiothérapieement de Neurologie et Neuroscience Centre Zurich, Hôpital Universitaire et Université de Zurich, Zurich, Suisse; Hôpital universitaire de Lille, Lille, France, Allemagne, Suisse

Contexte :
Bien que de nouvelles options thérapeutiques soient disponibles, un diagnostic précoce de la métastase du système nerveux central (SNC) peut être nécessaire pour améliorer le pronostic. La voie PI3k-Akt-mTor s'est révélée pertinente dans le développement de la métastase du système nerveux central SNC. Notre objectif était d'identifier les polymorphismes nucléotidiques à un seul risque (SNP) de la voie PI3K Akt-mTOR dans le développement de métastases du SNC chez les patients atteints de cancer du sein métastatique. 
Méthodes : 
Nous avons effectué une analyse secondaire dans une sous-population de patients de l'étude GENEOM (NCT00959556). Dans cette étude précédente, des échantillons de sang ont été recueillis auprès de 914 patients atteints de cancer du sein traités par chimiothérapie dans le cadre néoadjuvant, adjuvant ou métastatique pour l'analyse génomique. Nous avons identifié les patients métastatiques du SNC (leptomeningial et parenchymateux) et les patients métastatiques non CNS (pas de symptômes neurologiques ou d'IRM cérébrale normale avant la mort ou pendant une période métastatique de 5 ans. Selon la littérature, 88 SNP de la voie PI3K-Akt-mTOR ont été analysés, y compris AKT1 (17 SNP), AKT2 (4), FGFR1 (2), mTOR (7), PDK1 (4), PI3KR1 (11), PI3KCA (20), PTEN (17), RPS6KB1 (6). 
Résultats : 
Sur les 342 patients atteints de métastases dans la cohorte GENEOM, 100 patients atteints de métastase du SNC (lésions parenchymateuses seulement, n = 51, les lésions leptoménorines seulement, n = 18, les deux, n = 31) et 107 patients sans métastase du SNC ont été inclus. L'état hormonal négatif (p = 0,002) et la présence d'emboles vasculaires sur des échantillons de cancer du sein (p = 0,006) ont été associés à une métastase du SNC. Dans l'analyse univariée, Les génotypes CC de AKT1 rs3803304, AA de AKT2 rs3730050, CC de AKT2 rs8100018, TT de PDK1 rs1168690, GG de PDK1 rs11904366 et GG de PI3KR1 rs251408 ont été associés à une métastase du SNC au seuil p <0,05. Seul le génotype TT de PI3KR1-rs706716 était statistiquement associé à une métastase du SNC après correction de Bonferroni (p = 0,0003, <0,00085).
Conclusions :
 PI3KR1-rs706716 est associé à une métastase du SNC chez les patients atteints de cancer du sein métastatiques, en plus de l'état hormonal négatif et de la présence d'emboles vasculaires et pourrait être combiné dans un score composite pour prédire le risque et pour détecter les métastases précoces du SNC dans cette population. Seul le génotype TT de PI3KR1-rs706716 était statistiquement associé à une métastase du SNC après correction de Bonferroni (p = 0,0003, <0,00085). 


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2008-Cambridge Brain Mets Trial 1 (CamBMT1): une étude de principe de la pénétration d'afatinib dans les métastases cérébrales (mets) pour les patients (patients) subissant une résection neurochirurgicale, combinée à des résultats de radiothérapie (radiothérapie) -Phase 1b à faible dose. Original

Auteur (s): Richard D. Baird, Javier Garcia-Corbacho, Constanza Linossi, Sanjeev Srinivas Kumar, Donna Smith, Michael Williams, Wendi Qian, Andrea Machin, Saif Ahmad, Tomasz Matys, Raj Jena, Simon Pacey, Carlos Caldas, Duncan Ian Jodrell, Sarah Jefferies, Stephen Price, Colin Watts, Nicola Ramenatte; Cambridge Cancer Trials Center, Cambridge, Royaume-Uni; Cancer Research UK Cambridge Institute - Pharmacokinetics and Bioanalytics Core Facility, Cambridge, Royaume-Uni; Université de Cambridge, Cambridge, Royaume-Uni; Université de Cambridge, déparadiothérapieement d'oncologie, Cambridge, Royaume-Uni; Cambridge University Hospitals, Cambridge, Royaume-Uni; Division de neurochirurgie, Déparadiothérapieement des neurosciences cliniques, Université de Cambridge, Cambridge, Royaume-Uni

Contexte :
L'échec des médicaments à traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​peut être une raison majeure pour l'échec du traitement chez les sujets atteints de tumeurs cérébrales. Les données préliminaires suggèrent que la radiothérapie RT à faible dose peut perturber le BBB et pourrait faciliter l'action médicamenteuse dans les tumeurs cérébrales. CamBMT1 est un essai de fenêtre d'opportunité pré-opératoire de phase 1b / 2 conçue pour tester si la délivrance d'afatinib dans les métastases cérébrales pourrait être améliorée par une radiothérapie RT ciblée à faible dose. 
Méthodes :
Les pts avec des métastases cérébrales d'origine mammaire ou pulmonaire ont été traités par afatinib pendant 11 jours avant la chirurgie le jour 12. Les Pts ont également reçu une fraction unique de radiothérapie RT ciblée le jour 10 (pts avec 2Gy ou 4Gy). Dans la phase 1b, la dose d'afatinib (20, 30 ou 40 mg QD) a été augmentée dans chaque bras en utilisant une conception de titrage accélérée. Le point d'évaluation principal était la concentration d'afatinib à l'état stationnaire dans les metastases cérébrales réséquées, par rapport au plasma. Le point d'évaluation secondaire était la sécurité et la tolérance. 
Résultats : 
10 pts ont été traités (4 poitrine, 6 poumons), sans toxicité limitant la dose, complétant ainsi le recrutement à la phase 1b. Le traitement était généralement bien toléré. Les concentrations médianes d'afatinib au jour 12 étaient dans le plasma de 22,7ng / mL (intervalle 9,94-179) et dans la tumeur de 405ng / g (gamme 120-1129). 
Conclusions : 
Il était possible de mener une étude de fenêtre d'opportunité d'afatinib + RT chez des pts avec des métastases au cerveau. La dose recommandée en phase 2 d'afatinib était de 40 mg QD pour les deux bras 2Gy et 4Gy. Les concentrations d'Afatinib dans la tumeur réséquée étaient en moyenne 15 fois plus élevées que celles dans le plasma. Une phase 2 de CamBMT1 est actuellement en cours dans plusieurs sites du Royaume-Uni, et randomise les patients dans 3 bras de traitement (n = 20 par bras): 1. afatinib 40mg QD; 2. afatinib 40mg QD + 2Gy # RT; 3. afatinib 40mg QD + 4Gy # RT. Information sur les essais cliniques: NCT02768337

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2009-Résultats finaux du test TAVAREC randomisé de phase II du groupe tumoral EORTC sur temozolomide avec ou sans bevacizumab dans le gliome en 1ère récidive de grade II / III sans co-deletion 1p / 19q.

 Original  

Author(s): Maradiothérapiein J. Van Den Bent, Maradiothérapiein Klein, Marion Smits, Jaap C. Reijneveld, Ahmed Idbaih, Paul Clement, Filip Yves Francine Leon De Vos, Wolfgang Wick, Paul James Mulholland, Maradiothérapiein J.B. Taphoorn, Joanne Lewis, Iris de Heer, Johan M Kros, Tina Verschuere, Vassilis Golfinopoulos, Thierry Gorlia, Pim French, EOradiothérapieC Brain Tumor Group; Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, Netherlands; VU Amsterdam, Amsterdam, Netherlands; Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands; Deparadiothérapiement of Neurology, VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France; KU Leuven, Leuven, Belgium; University Medical Center Utrecht, Division of Medical Oncology, Utrecht, Netherlands; Neurology Clinic, DKFZ, DKTK, Heidelberg, Germany; University College London Hospitals, London, United Kingdom; Haaglanden Medical Center, The Hague, Netherlands; Freeman Hospital, Newcastle, United Kingdom; Deparadiothérapiement of Neuropathology, Erasmus Medical Center – Cancer Institute, Rotterdam, Netherlands; EOradiothérapieC, Brussels, Belgium; European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Brussels, Belgique, Pays-Bas, France, Allemagne, Royaume-Uni

Contexte :
Bien que le bévacizumab (BEV) soit fréquemment utilisé dans le gliome récurrent de grade II et III sans co-deletion 1p / 19q, cette utilisation est sans preuve provenant d'essais randomisés. 
Méthodes : 
L'essai TAVAREC (NCT01164189) est une étude randomisée de phase II dans un gliome de classe II ou III co-supprimé localement non-1p / 19q, avec une première et une récidive améliorant le contraste après la radiothérapie initiale. Une chimiothérapie antérieure a été autorisée à condition que les patients suivent au moins 6 mois de traitement. Les patients ont été traités avec 200 mg / m 2 detemozolomide (TMZ) jour 1-5 toutes les 4 semaines pour un maximum de douze cycles, ou avec le même régime TMZ en combinaison avec BEV 10 mg / kg toutes les 2 semaines jusqu'à la progression. Réponse, qualité de vie (QV, En utilisant le questionnaire EORTC QOL C30 / BCM20) et la fonction neurocognitive (NCF) à l'aide d'une batterie d'essai standardisée avec Hopkins Verbal Learning, Trail Making test A / B et Controlled Oral Word Association ont été évalués tous les 3 mois. Le critère d'évaluation primaire est le taux de survie globale (OS) à 12 mois (OS12). Les échantillons de tumeurs ont été analysés centralement pour le statut de MGMT (tableaux de méthylation d'Illumina) et les mutations IDH1 / 2 ( IDHmt ). 
Résultats : 
Entre le 8/2/2011 et le 31/7/2015, 155 patients ont été randomisés; L'âge médian était de 44 ans, 88 (70%) de 125 tumeurs testées présentaient un IDHmt , 27% des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure. OS12 était de 61% dans le bras TMZ et 55% dans le bras TMZ + BEV Avec une survie sans progression et une survie sans progression (PFS), des courbes de Kaplan Meier et des taux de réponse similaires (TMZ: 42%, TMZ + BEV: 49%). Post-progression, 33% des TMZ et 17% des patients TMZ + BEV ont reçu BEV. Le système d' exploitation était plus long dans les tumeurs IDHmt par rapport aux tumeurs de type sauvage IDH (15 mo vs 10,7 mo, p = 0,001) mais PFS était cliniquement similaire (6,7 mo vs 5,1 mo, p = 0,056). Le statut mutationnel de l' IDH n'était pas prédictif pour le BEV. La conformité aux tests NCF et à la QV était supérieure à 60% à la 1ère année. Au niveau du groupe, le NCF était similaire dans le TMZ et chez les patients TMZ + BEV. Les résultats de la QVS et de la MGMT seront présentés lors de la réunion. 
Conclusions :
L'ajout de BEV à TMZ n'améliore pas la survie, la PFS, ou fonction cognitive dans les gliomes intacts récurrents de grade II et III avec 1p / 19q intacts, indépendamment du statut de mutation de l'IDH. Information sur les essais cliniques: NCT01164189

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2010-Essai de phase 1 de livraison convection rehaussée (CED) de 124I-8H9, un anticorps monoclonal chez des enfants avec gliome du tronc cérébral (DIPG). Mark M. Souweidane Original 

Author(s): Mark M. Souweidane, Kim Kramer, Neeta Pandit-Taskar, Pat Zanzonico, Zhipilimumabng Zhou, Maria Donzelli, Serge K. Lyashchenko, Sofia Haque, Sunitha B Thakur, Nai-Kong V. Cheung, Steven M. Larson, Ira J. Dunkel; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Weill Cornell Medical College, New York, NY Etats-Unis

Résumé :
Le gliome du tronc cérébral diffus (DIPG) représente un défi majeur des tumeurs du système nerveux des enfants avec une survie médiane de moins de 12 mois. la Livraison convection-rehaussée (CED) a été supposée récemment comme un moyen pour augmenter la distribution d'agents thérapeutiques dans le tronc cérébral du cerveau. Nous avons mené cette étude pour évaluer la CED chez les enfants avec DIPG.
Méthodes :
Nous avons exécuté un essai de phase 1, dose escalade, 3+3 phase standard chez des malades avec DIPG grade 4 non-progressif, 14 semaines après la fin de la radiothérapie. 7 niveaux de dose d'injection seule de 124I-8H9 (gamme 0,25 à 4,0 mCi, 250 à 4000 mcl) ont été étudiés.
Résultats :
25 enfants ont été traités. L'âge moyen à l'entrée dans l'essai, 8 ans (gamme 3-17 ans). il n'y avait aucune dose limitante de toxicitéé (DLT) et les événements adverses ont été limités à des niveaux 1 ou 2. Les estimations de volumes de distribution étaient doses dépendants et ont varié de 1,5 à 20,1 cm3. Le volume moyen de distribution/volume d'infusion (Vd/Vi) était de 3,4 (SD 1,2). La lésion moyenne à absorber la dose était de 1527 rad/mCi.
Conclusions :
La CED dans le gliome du tronc cérébral chez des enfants avec DIPG préirradié est une stratégie thérapeutique sûre, jusqu'à 4 mCi de 124I-8H9 bien toléré. Un volume de 4000 mcl paraît être une dose raisonnable pour une bonne couverture de la tumeur. Le dosimétrie valide la base conceptuelle pour la livraison CED. Basé sur notre découverte, des explorations supplémentaires sur la CED méritent de faire l'objet d'essais cliniques pour des enfants avec DIPG.
Information du procès clinique: NCT01502917

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