Asco 2016
2061 Survie patiente essai de phase I, dose escalade, avec le virus oncolytique Polio/Rhinovirus Recombiné (PVSRIPO) sur le gliome malin de grade IV, essai clinique comparé aux groupes contrôles historiques. Annick Desjardins ORIGINAL

Author(s): Annick Desjardins, John H. Sampson, Katherine B. Peters, Gordana Vlahovic, Dina Randazzo, Stevie Threatt, James Emmett Herndon, Susan Boulton, Denise Lally-Goss, Frances McSherry, Eric S Lipp, Allan H. Friedman, Henry S. Friedman, Darell D. Bigner, Matthias Gromeier; Duke University Medical Center, Durham, NC Etats-Unis

Résumé :
Le vaccin avec poliovirus atténué oral (SABIN) a été modifié pour contenir site d'entrée hétérologue ribosomial interne provenant d'un rhinovirus humain de type 2, en créant PVSRIPO. PVSRIPO qui reconnaît CD155, une molécule d'adhésion cellulaire et antigène de la tumeur exprimé largement dans les malignités. Nous rapportons les résultats de survie de la portion de l'essai dose-découverte d'évaluation de PVSRIPO délivré dans la tumeur par convection livraison rehaussée (CED) a comparé à un groupe témoin historique de malades (pts) traités à notre centre Duc.
Méthodes :
Les pts éligibles sur l'essai étaient des adultes avec gliomes malins de grade IV supratentoriels, tumeur 1-5cm en diamètre, > = 4 semaines après la chimiothérapie, bevacizumab ou médicament de l'essai, fonction de l'organe adéquate, KPS>= 70% et positif au test anti polio. Un groupe historique d'adulte avec gliome malin IV récurrent a été identifié parmi les malades soignés à Duc entre 1/01/07-12/15/14, rétrospectivement avec présence d'une tumeur 1-5cm en diamètre, KPS >= 70%, et absence de déclin clinique qui aurait empêché l'inscription dans l'essai PVSRIPO.
Résultats :
15 pts ont été traités dans la phase I de dose escalade, doses 1-5 (1 malade à chaque dose de niveau 1 et 3, 7 malades à niveau 2, 2 malades au niveau 4, et 4 malades au niveau 5). 124 pts ont été identifiés et inclus dans le groupe contrôle historique. Les caractéristiques patientes entre le groupe essai et le groupe contrôle étaient identiques pour l'âge, le genre, le KPS, le nombre antérieur de progressions, le dosage de corticoïdes, l'échec du bevacizumab antérieur. Cependant, 80% de pts PVSRIPO contre 58.9% de pts du contrôle avaient une résection totale grosse au diagnostic. La survie totale médiane de 12,6 mois observée pour le groupe PVSRIPO contre 10,5 mois pour les contrôles historiques, avec 23,3% de pts PVSRIPO vivant à 24 mois contre 13,7% de contrôles historiques.
Conclusions :
L'injection de PVSRIPO par CED paraît avoir un avantage de survie par rapport aux pts du contrôle historique traité dans notre centre, avec une plus haute proportion de malades vivant à 24 mois. Les pts rapportés n'ont pas été traités avec ce qui a été identifié comme la dose optimale de PVSRIPO (dose niveau -1). Il est prévu que les pts désormais traités avec la dose optimale auront une plus grande augmentation dans la survie.

Note de GFME : Le CD155 (ou PVR pour « polio virus receptor », ou NECL5) est une protéine de type cluster de différenciation dont le gène, PVR, est situé sur le chromosome 19 humain. Il agit comme un récepteur à la surface de certains lymphocytes
Information de l'essai clinique: NCT01491893

Asco 2016
2062 Survie totale des malades avec glioblastome avant et après l'approbation du bevacizumab à la récurrence aux Etats-Unis. Derek Richard Johnson ORIGINAL

Author(s): Derek Richard Johnson, Antonio Marcilio Padula Omuro, Arliene Ravelo, Nicolas Sommer, Annie Guerin, Raluca Ionescu-Ittu, Alexander R Macalalad, Sherry Shi, Joon H. Uhm; Mayo Clinic, Rochester, MN; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Genentech, Inc., South San Francisco, CA; Analysis Group, Inc., Montreal, QC, Canada; Analysis Group, Inc., Boston, MA Etats-Unis-Canada

Résumé :
Le glioblastome (GBM) est une maladie agressive avec des options thérapeutiques limitées. Alors que le bevacizumab a été approuvé en 2009 aux Etats-Unis, pour le traitement des malades avec GBM récurrent, son impact sur survie totale (OS) reste vague. Cette étude utilise les données du bureau de l'état civil du cancer population-basées pour comparer les survies totales OS des malades diagnostiqués avec GBM avant puis après l'approbation du bevacizumab.
Méthodes :
Les malades adultes diagnostiqués avec GBM ont été identifiés dans la base de données VOYANT et divisé en 2 cohortes, la 1, celle des malades qui ont diagnostiqués en 2006-2008 (Cohorte Pré-Bevacizumab, n=6120) et 2 celle des malades diagnostiqués en 2010-2012 (Cohorte post Bevacizumab, n=6753). Tous les malades ont été inclus indépendant des traitements reçus. L'OS a été répartie depuis le diagnostic (dx).
Résultats :
Parmi 12.873 malades avec GBM, l'âge médian était de 62 ans, 41% étaient des femmes, 31% ont subi la résection totale grosse, et 75% ont reçu la thérapie radiothérapie. La survie OS estimée à 1 et post dx de 2 ans était considérablement plus élevée pour groupe 2 post Bevacizumab contre le groupe 1 pré-Bevacizumab (44 contre 40% et 21 contre 19%, p <.01, Table). Après ajustement, le hasard de mort est resté considérablement inférieur dans le groupe post Bevacizumab (ratio du hasard [HR] 0,91, p <.01, Tableau ci-après). La survie était stable dans la période 2006-2008, survie médiane = 9 mois pour toutes les années, mais a ensuite augmenté année après année. Conclusions :
En se basant sur cette grande étude population-basée, la survie depuis le diagnostic de glioblastome s'est amélioré en 2010-2012 comparés à 2006-2008. Si la cause de cette amélioration ne peut pas être prouvée dans une analyse rétrospective, la croissance de la survie peut indiquer un avantage potentiel du bevacizumab sur la survie du GBM récurrent.

Taux de survie totale (95% CI)*	Cohorte pré-Bevacizumab 2006-2008	Cohorte post-Bevacizumab 2010-201
1-an post-diagnostic	40% (38 – 41)	44% (43 – 45)
2-ans post-diagnostic	19% (17 – 20)	21% (19 – 22)
Survie médiane en mois	9 mois	11 mois (+2 mois)
Adjusted HR Post vs Pre (95% CI)†	0.91 (0.87 – 0.96)

Asco 2016
2063  Essai de phase I/II de VAL-083 chez les malades avec glioblastome récurrent. Kent C. Shih ORIGINAL

Auteurs : Kent C. Shih, Manish R. Patel, Nicholas A. Butowski, Gerald Steven Falchook, Sani Haider Kizilbash, Jeffrey A. Bacha, Dennis Brown, Anne Steino, Richard Stephen Schwartz, Sarath Kanekal, Lorena Lopez, Howard A. Burris; Tennessee Oncology, Nashville, TN; Sarah Cannon Research Institute/Florida Cancer Specialists, Sarasota, FL; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Sarah Cannon Research Institute, Denver, CO; Mayo Clinic, Rochester, MN; Del Mar Pharmaceuticals, Vancouver, BC, Canada; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN Etats-Unis

Résumé :
Le glioblastome (GBM) est la tumeur du CNS la plus fréquente. Les malades avec GBM récurrent ont peu d'options de traitement et un pronostic lugubre. MGMT O6-Méthylguanine DNA-Méthyltransférase (MGMT) correspond à la résistance à cette thérapie alkylante systémique en 1ère ligne de traitement avec le temozolomide (TMZ) et les résultats patients sont pauvres. Le dianhydrogalactitol (VAL-083) est un médicament alkylant bi-utilitaire qui traverse aisément la barrière sang-cerveau et qui a démontré in vitro une activité indépendant du statut de MGMT dans de multiples lignées cellulaires et cellules souches de cancer. VAL-083 a montré la promesse contre des tumeurs du CNS dans des essais cliniques NCI-Parrainés antérieurs. Le but de cet essai clinique est de déterminer la dose appropriée pour VAL-083 pour un essai de phase III comme nouveau traitement pour le GBM récurrent.
Méthodes :
Les malades avec GBM récurrent et ayant subi la chirurgie, la radiothérapie, TMZ et bevacizumab étaient éligibles. C'est un essai de phase I, dose escalade, schéma 3+3. Les malades ont reçu VAL-083 les jours 1, 2, 3 sur un cycle de 21 jours, jusqu'à ce que MTD soit atteint. Un essai de phase II a inscrit 14 malades supplémentaires au MTD pour répartir la sécurité et les résultats.
Résultats :
Phase I, 29 malades ont participé dans 9 cohortes de dose (1,5 - 50 mg/m2/jour) et 40 mg/m2/jour a été le MTD. La myélosuppression était douce, aucun événement adverse sérieux médicament-apparenté n'a été rapportés à la dose 40 mg/m2/jour. Une dose qui a limité la toxicité (thrombocytopénie de niveau 4 a été observée à de plus hautes doses. Le nadir de plaquettes a eu lieu au jour 20 et a résolu rapidement et spontanément. Une amélioration de la survie dose-apparentée et d'une manière clinique significative a été observée. L'analyse parmacocinétique était linéaire, dose-dépendante, avec 1-2h plasma court demi-vie terminale, Cmax moyen 781 ng/mL à 40 mg/m2/jour. Dans la phase II, 14 malades ont été inscrits à 40 mg/m2/jour. Les observations de sécurité de la Phase observées dans la cohorte II était semblables avec celles de la phase I.
Conclusions :
VAL-083 à 40 mg/m2/d expose un profil de sécurité favorable et une tendance dose-apparentée vers survie améliorée d'une manière clinique significative chez les malades avec GBM réfractaires. Nous nous attendons à présenter la survie totale médiane de cette phase II actuellement en expansion et proposer un essai de phase III.
Information de l'essai clinique: NCT01478178

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2064  Essai multicentrique de phase Ib d'orotate de carboxyamidotriazole (CTO) combiné avec le temozolomide (TMZ) pour glioblastome récurrent (GBM) et autres gliomes malins (MG). Xuling Lin ORIGINAL

Author(s): Xuling Lin, Thomas Joseph Kaley, Elena Pentsova, Lisa Marie DeAngelis, Mariza Daras, Igor T. Gavrilovic, Ingo K. Mellinghoff, Andrew McKeown, Malbora Manne, Jessica Hansen, Linda M. Bavisotto, Greg Gorman, Michael Lamson, Rashida A. Karmali, Antonio Marcilio Padula Omuro; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City, NY; Porta Clinica PLLC, Seattle, WA; Samford University, Birmingham, AL; Nuventa Pharma Sciences, Research Triangle Park, NC; Tactical Therapeutics, Inc., Brooklyn, NY Etats-Unis

Résumé :
CTO ou CAI, est inhibiteur oral de Ca2+ , des mécanismes cellulaires, calcium voltage dépendant qui inhibe simultanément plusieurs voies de la signalisation calcium-dépendant en bloquant leurs récepteurs. CTO inhibe la voie PI3, VEGHF, la croissance tumorale et l'invasion. Cette étude (NCT01107522) a évalué la combinaison d'un programme temozolomide TMZ standard avec une escalade de dose de CTO (219-812.5 mg/m2/jour) chez des patients avec gliomes malins récurrents mg TMZ-réfractaire.
Méthodes :
Les malades éligibles, >= 18ans avec gliome malin récurrent et ECOG =< 2. Le schéma d'escalade de dose est habituel 3+3. Les pts ont reçu le dosage d'escalade chaque jour pour CTO ajouté à TMZ 150 mg/m2 x 5/28 jours. Les objectifs fondamentaux étaient la sécurité, le maximum de dose toléré (MTD), recommandé pour un essai de phase II (RP2D) de CTO. Les objectifs secondaires étaient l'activité antitumorale et les caractéristiques pharmacocinétiques.
Résultats :
L'accroissement a été complété, avec N = 27 pts (8 femmes, âge médian 49 ans, (gamme 28-78 ans), 44% avaient = 2 retours et 15% précédemment bevacizumab en échec. L'histologie était GBM, 16, gliome anaplasique, 11. Les études moléculaires ont révélé la mutation IDH-1/2 chez 8/21 (38%), la co-délétion 1p19q chez 1/17 (5%), et MGMT méthylé chez 9/18 (50%). La combinaison a été bien été tolérée sans toxicité dose-limitante (DLT) n'a été observée aux doses 219-812mg/m2. La plupart des événements adverses les plus fréquents étaient la fatigue, la nausée, le vomissement, la constipation et le mal de tête, tous à des niveaux 1 ou 2. La pharmacocinétique PK a montré une grande variabilité selon les patients, sans majoration de l'exposition au médicament au-delà 600mg. En raison de l'absence de DLT, et en se basant sur les données PK, la de 600mg de CTO a été choisie comme RP2D, et à ce dosage, 6 patients supplémentaires ont été inscrits. L'analyse de la concentration du médicament chez 2 patients sur l'essai et ayant subi la chirurgie sur l'essai ont montré des concentrations thérapeutiques (1705 ng/g et 6,200 ng/g). L'analyse d'efficacité d'exploration parmi les pts évaluables (N = 23) a montré une réponse partielle RP chez 5 et maladie, la maladie stable chez 10, soit un avantage clinique (PR+SD) de 65% (43-84%). La durée de la réponse a varié de 2-15 mois. La survie sans progression à 6 mois, PFS 6 était de29% (95% CI 11-49%) et la survie totale médiane des malades à 1 an de 50% (95% CI 27-69%).
Conclusions :
Dans cette population déjà lourdement traitée, CTO + TMZ était sûr et bien tolérés. Le MAD était de 812 mg/m2/jour et RP2D était de 600mg/jour. CTO traverse bien la barrière sang-cerveau. Des réponses et des signaux encourageants d'activité ont été observés, un développement supplémentaire est assuré.
Information de l'essai clinique: NCT01107522

Asco 2016
2065 PSMA ADC pour glioblastome progressif : Essai de phase II du Groupe de la Recherche de l'Oncologie de l'Université Brown. Heinrich Elinzano ORIGINAL

Author(s): Heinrich Elinzano, Nicholas Hebda, Denise Luppe, Wendy Turchetti, Kayla Rosati, William M. Sikov, Howard Safran; Rhode Island Hospital, Providence, RI; Brown University Oncology Research Group (BrUOG), Providence, Etats-Unis

Résumé :
Les médicaments antiangiogéniques qui visent la nouvelle formation de vaisseaux sanguins sont approuvés pour traiter le glioblastome récurrent (Aux Etats-Unis) (GBM), mais des données limitées sont disponibles sur l'activité de ces médicaments inhibant la vascularisation dans ces tumeurs. L'antigène de membrane spécifique (PSMA) est suffisamment dérégulé sur les peptidases transmembranaires des cellules de l'endothélium dans les tumeurs solides y compris le glioblastome GBM, pour en faire une faire une cible thérapeutique potentielle. Un anticorps monoclonal visant PSMA et les microtubules qui interrompt l'auristatine monométhyl de l'agent E (MMAE) a subi une évaluation dans le cancer de la prostate avancé (PSMA ADC, Médicaments Progenics) a montré une activité contre des lignées cellulaires de glioblastome GBM.
Méthodes :
Nous avons enquêté sur l'activité de PSMA ADC dans un essai de phase II, bras unique, chez les malades avec GBM récurrent après le traitement standard de radiochimiothérapie avec temozolomide concourant + bevacizumab. 2,5 mg/kg de PSMA ADC ont été administrés intraveineusement chaque 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou enlèvement d'étude. Le statut de la maladie a été évalué d'une manière clinique et IRM avec produit de contraste chaque 3 cycles. Le point fondamental était la réponse objective et les points secondaires, la survie sans progression à 6 mois, PFS 6 et la survie totale (OS).
Résultats :
6 malades (4 mâles, 2 femmes, âge médian 63 ans, KPS 70-90%) ont reçu le traitement PSMA ADC. Aucune réponse objective n'a été observée. 2/6 (33%) des malades ont progressé après seulement 1 cycle, 3/6 (50%) des malades ont progressé après 2 cycles et 1/6 (17%) des malades a progressé après le 3ème. PFS 6 médian de 6 semaines. OS médian de 2 mois après entrée dans l'essai. Des niveaux 2, 3 et 4 d'événements adverses ont inclus constatés, lymphopénie, dysphasie, syncope, neutropénie, leucopénie et fatigue. Un malade avait une toxicité dose-limitante (perforation du sigmoid) dans les 30 jours de traitement de l'étude. Les analyses immunohistochimie n'a montré aucune expression de PSMA dans la tumeur et une expression basse chez 2 malades, contrairement à ce qui a été observé avec les essais sur le cancer de la prostate.
Conclusions :
PSMA ADC n'a aucune activité démontrable chez les malades avec GBM récurrent en partie possible par une expression minime de la cible PSMA et a été aussi associé avec une toxicité dose-limitante.
nformation de l'essai clinique: NCT01856933

Asco 2016
2066 Nouvelle génération de séquençage (NGS) pour classer les tumeurs du système nerveux central fondamentales (CNST) comme partie d'un programme de recherche du cancer de médecine personnalisé (PMRP) et identifier des modifications avec la sensibilité aux inhibiteurs ciblés. Tara L. Benkers ORIGINAL

Author(s): Tara L. Benkers, Anna Belinda Berry, Mariko Tameishi, Mary Lessig, Thomas David Brown; Swedish Neuroscience Institute, Seattle, WA; CellNetix Pathology and Laboratories and Swedish Cancer Institute, Seattle, WA; Swedish Cancer Institute, Seattle, WA Etats-Unis

Résumé :
Les tumeurs de cerveau primaires, CNST sont hétérogènes et cette hétérogénéité contribue à la résistance thérapeutique. Nous rapportons ici, mise en oeuvre d'un PMRP panel de revisions, pour les malades avec CNST primaires.
Méthodes :
Un Pannel de Révision Institutionnel a été approuvé pour les futurs protocoles d'inscription en septembre 2014 pour le dépôt de données de malades du cancer qui ont subi une évaluation génomique. NGS qui profile les tumeurs de cerveau CNST a été exécuté en utilisant un panel de 68 gènes. Les mutations (M) ont été classées comme passible de poursuites, approuvées pour une indication clinique, applicable aux essais cliniques.
Résultats :
Comme en décembre 2015, le classement a été complété de 98 tumeurs CNST primaires. Les diagnostics ont inclus des glioblastomes (51), des gliomes anaplasiques (25), des gliomes de bas grade (7), des tumeurs gliales/neuronales (4), des DLBCL (3), des médulloblastomes (3), 1 épendymome, 1 hémangiopéricytome, des méningiomes (2), 1 adénome pituitaire. Des Mutations ont été identifiées dans 97% de cas. 308 ont été identifiées : 0 décisionnelle, 128 (42%) applicables, et 180 (58%) de signification inconnue. Les mutations applicables les plus fréquentes, TP53 (33), IDH1 (31), PTEN (14), TYMS (10), EGFR (8), TPMT (8), PIK3CA (6), BRAF (3), APC (2), CDKN2A (2), MYD88 (2), TET2 (2), KRAS (2) ATM (1), DPYD (1), IDH2 (1), JAK3 (1), et RET (1). Les mutations applicables dans chaque cas était : 0 (20%), 1 (38%), 2 (27%), 3 (10%), 4 (1%), 5 (1%). L'impact du séquençage a été réparti : Nouvelle thérapie commencée (3%), option de traitement déclinée (1%). Aucune information décisionnelle (26%), maladie stable sur thérapie courante (58%), transfert à l'hôpital (7%). Les décisions cliniques n'ont pas été modifiées par manque d'évidence pour changer le plan de traitement (36%) et l'absence de couverture par les assurances(68%).
Conclusions : Le séquençage des tumeurs primaires de cerveau, CNST montre un nombre important de mutations applicables, passibles de suites, associées avec une sensibilité aux inhibiteurs qui visent les voies PI3K/AKT/mTOR, EGFR, CDK, et BRAF parmi d'autres et égaler les résultats des essais cliniques. Les tumeurs de cerveau CNST représentent une occasion unique d'enquêter sur des thérapies ciblées, cependant l'accès à de telles thérapies reste très en arrière.

Asco 2016
2067 L'étude pilote de redirection des cellules T vers un récepteur muté chimérique EGFRvIII chez des malades avec glioblastome EGFRvIII+. Donald M. O'Rourke ORIGINAL

Author(s): Donald M. O'Rourke, MacLean Nasrallah, Jennifer J. Morrissette, Jan J. Melenhorst, Simon F. Lacey, Keith Mansfield, Maria Martinez-Lage, Arati Suvas Desai, Steven Brem, Eileen Maloney, Suyash Mohan, Sumei Wang, Gaurav Verma, Jean-Marc Navenot, Angela Shen, Zhaohui Zheng, Bruce Levine, Hideho Okada, Carl H. June, Marcela Valderrama Maus; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Center for Cellular Immunotherapies, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Novartis Institutes for Biomedical Research, Cambridge, MA; Novartis Pharma, Florham Park, NJ; Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; University of California, San Francisco, CA Etats-Unis

Résumé :
Nous avons développé un vaccin autologue de cellules T ciblant la mutation EGFRvIII différent par transduction lentivirale d'un récepteur antigène chimérique (CAR), et ouvert à IND. Nous avons commencé une étude pilote et inscrit des malades avec glioblastome récurrent EGFRvIII+.
Méthodes :
Les malades avec GBM récurrent ont en leurs tumeurs analysées pour la présence de la mutation EGFRvIII avec une nouvelle génération de séquençage pour participer à l'essai. Les malades éligibles ont subi une leucophorèse pour réunir collection des cellules T qui ont ensuite été modifiées génétiquement in vivo pour exprimer le récepteur chimérique CAR, qui a été cryopréservée pour l'injection.
Résultats :
Nous rapportons les résultats sur les neuf malades que nous avons traités. Nous avons trouvé que l'injection de 1-5x108 cellules de CART-EGFRvIII+ était faisable à fabriquer et que l'injection était sûre, sans évidence de toxicité, ou de réaction sur EGFR wt, type sauvage. Aucun signe clinique de syndrome de libération de cytokine systémique n'a été observé. Des élévations dans sérum d'IL 6 se produit produites concurremment avec l'expansion de CART-EGFRvIII+ dans le sang périphérique. Un malade a développé un état épileptique, non-convulsif, 9 jours après l'injection de CART-EGFRvIII+ qui a défini le traitement standard de la thérapie anti cytokine. Tous les malades ont eu une expansion importante de cellules CART-EGFRvIII à la post injection 7-10 jours, comme mesuré par cytométrie de flux et PCR quantitatif dans les échantillons du sang périphériques. 5 malades ont subi une résection chirurgicale de leur tumeur entre 6 et120 jours après l'injection, et l'évaluation pathologique a montré une infiltration des cellules T-CAR activées, le recrutement de nouvelles cellules T (comme réparti par une prochaine génération récepteur T cellulaire, et EGFRvIII spécifiques qui visent la perte d'antigène dans les cellules de glioblastome GBM chez quelques cas.
Conclusions :
Ces conclusions fournissent l'évidence que les cellules CART-EGFRvIII sont sûres, sans évidence de toxicité en dehors de la cible ou du syndrome de libération de citokyne, et est actif par immunologie. Les données suggèrent aussi un mécanisme d'antigène des cellules CART-EGFRvIII activées qui traquent bien les cellules spécifiques EGFRvIII+ de glioblastome. Information du procès clinique: NCT02209376

Asco 2016
2068 Essai de phase I de radiochimiothérapie + plerixafor pour glioblastome récemment diagnostiqué (GB). Reena Parada Thomas ORIGINAL

Author(s): Reena Parada Thomas, Seema Nagpal, Michael Iv, Scott G. Soltys, Zachary Corbin, Linda Wei Xu, Cathy Kahn Recht, Sophie Bertrand, Vani Jain, Brenda Acevedo, Martin Brown, Lawrence David Recht; Stanford University Hospital, Stanford, CA; Stanford Cancer Center, Stanford, CA; Stanford Cancer Institute, Stanford, CA; Stanford University, Stanford, CA; Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA; Stanford University Medical Center, Palo Alto, CA Etats-Unis

Résumé :
Des études préclinique indiquent que la récidive locale après radiothérapie (RT) du Glioblastome est dépendante de la récupération vasculaire de la tumeur suivant RT par sécrétion SDF-1 hypoxie-commandée (CXCL12). Nous supposons que le blocage de l'axe CXCL12/CXCR4 améliorerait le contrôle local.
Méthodes :
Les malades avec glioblastome récemment diagnostiqués ont été recrutés dans cet essai de phase I d'injection intraveineuse pendant 4 semaines de Plerixafor (Mozobil), un inhibiteur CXCR4, avec Temozolomide concourant (TMZ) et radiothérapie. 3 malades ont été traités avec Plerixafor à 8,3 µg/kg/heure et 6 malades à 16,6 µg/kg/heure en étant dirigé pour le maximum de dose limité par les toxicités (DLTs) des niveaux => 3 hématologiques ou non-hématologique d'événements adverses. Les malades ont subi des IRMs dynamiques avec produit de contraste (DSC-MRI) pour la quantification du volume de sang cérébral relatif (rCBV) des régions intéressantes. Des analyses pharmacocinétiques (PK) de niveau de Plerixafor dans le plasma ont été réunies.
Résultats :
Depuis août 2014, 9 malades ont complété la thérapie avec RT/TMZ et Plerixafor sans DLT observée, conduisant à une phase II au dosage de 16,6 µg/kg/heure. Actuellement, 7 de 9 malades sont vivants, avec la plus longue survie depuis que diagnostic qui est 18 mois. Plasma les niveaux Plerixafor ont atteint notre cible de 100 ng/ml au premier point du temps, 7 jours dans thérapie. DSC-MRI à 1 et post RT de 6 mois a révélé rCBV inférieur dans le lit de la tumeur comparé au scanner du pré-RT postopératoire (P <0.02, un chemin ANOVA).
Conclusions :
Plerixafor est sans risque à la dose de 16,6 µg/kg/heure sans DLT observée. Une baisse marquée dans rCBV dans le champ du traitement de la radiation suggère un effet de traitement local rehaussé à l'appui de notre hypothèse que l'inhibition de la voie de vasculogenèse SDF1/CXCL4 en médiateur en période post RT rehausse l'action de la radiothérapie. Recrutement dans l'essai de phase II est en cours pour évaluer ces observations préliminaires.
Information de l'essai clinique: NCT01977677

Asco 2016
2069 Profil fonctionnel d'une lignée cellulaire PDCL dérivée d'un patient pour identifier la réponse à la radiothérapie. Mai Anh Huynh ORIGINAL

Author(s): Mai Anh Huynh, Cecile L. Maire, Mohamed Abazeed, Fred C. Lam, Drew Adams, Kristine Pelton, Nancy Pinnell, David C. Knoff, Houari Korideck, Paul Van Hummelen, Aaron Thorner, Patrick Y. Wen, Azra Ligon, Scott R. Floyd, Stuart L. Schreiber, Matthew Meyerson, Keith L. Ligon, Brian Alexander; Harvard Radiation Oncology Program, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA; Case Western Reserve University, Cleveland, OH; Center for Cancer Genome Discovery, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Duke University, Durham, NC; Broad Institute, Cambridge, MA; Massachusetts General Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Broad Institute of Harvard, MIT, Boston, MA; Brigham and Women's Hospital/Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA Etats-Unis

Résumé :
Il n'est pas su aujourd'hui pourquoi les glioblastomes GBM répondent différemment à la radiothérapie en se basant sur des facteurs intrinsèques aux tumeurs. Les PDCLs récemment développées à partir de glioblastomes GBM ont la possibilité d'éclairer la réponse patiente à un traitement, à une échelle possible. Nous avons réparti par conséquent les différences dans la radiosensibilité à la radiothérapie d'une manière clinique sur un grand panel de glioblastomes par analyse génomique des PDCLs.
Méthodes :
Des PDCLs ont été établies sur des glioblastomes récemment diagnostiqués (n = 25) et récurrents (n = 10). Le séquençage de l'exome entier a été réalisé et des collections entières de génomes par hybridation génomique comparative ont été exécutées sur les PDCLs. Les données et les résultats des patients ont été rassemblés. La radiothérapie, haut débit, a été exécutée chez tous les malades à des doses variables. La réponse a été mesurée 9 jours après le traitement en se basant sur la mesure ATP du test Titer Glo Cellulaire pour répartir la croissance et la récupération. La prolifération a été intégrée comme fonction de la dose pour chaque lignée cellulaire (Aire sous la courbe, AUC). AUC a été corrélé avec les résultats du génome et les résultats cliniques. Le cycle cellulaire et les activations des réparations d'ADN ont été réparties par sous -ensembles de PDCLs.
Résultats :
Les moyennes des valeurs d'AUC ont été distribuées normalement à travers les modèles patients (p = 0.67 Shapiro-Wilk). L'AUC moyen pour les lignes mutantes p53s étaient de 4,3 contre 2,9 pour les lignes intactes, non mutées de p53 (p = 0.03). Alors que les tumeurs mutantes p53 étaient généralement hautement résistantes, les tumeurs avec p53 wt, type sauvage, une variabilité importante dans la radiosensibilité. Les lignées radiorésistantes avaient un haut niveau de 53BP1 et de phospho-γH2ax foci. Il n'y avait aucune différence de radiosensibilité entre les tumeurs dérivées de tumeurs traitement-naïves ou récurrentes (p = NS). Il n'y avait aussi aucune corrélation entre la radiosensibilité intrinsèque avec le résultat patient, bien que l'analyse soit limitée par la dimension de l'échantillon et une variabilité importante en rapport avec les facteurs pronostiques cliniques.
Conclusions :
Les PDCLs des glioblastomes GBM suggèrent des différences cellulaires intrinsèques à la radiosensibilité des tumeurs chez les malades avec mutation du p53 et peuvent être en rapport avec les différences dans la capacité de réparation de l' ADN. Des études supplémentaires sont exigées pour valider ceci in vivo et déterminer si les PDCLs peuvent être des indicateurs utiles pour la réponse clinique.

Note de GFME : Une lignée cellulaire est une population homogène de cellules, stables après des mitoses successives, et ayant en théorie une capacité illimitée de division. Il s'agit en général de cellules cancéreuses prélevées chez un patient (comme les cellules HeLa), transformées artificiellement par un oncogène (un gène immortalisant tel que T de SV40) ou encore mutées pour des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire (comme la protéine p53). Elles sont d'un usage quotidien dans les laboratoires de recherches de biologie.

Les présentations étoilées de GFME