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2021 Volume de la tumeur résiduel et changements dans le volume de la tumeur pendant la thérapie adjuvante pour prédire la survie à long terme dans AVAglio, analyse rétrospective de l'essai de phase III Avaglio pour glioblastome récemment diagnostiqués traités avec radiation, temozolomide, et bevacizumab ou placebo. Benjamin M. Ellingson ORIGINAL

Author(s): Benjamin M. Ellingson, Josep Garcia, Cedric Revil, Olivier L. Chinot, Wolfgang Wick, Frank Saran, Ryo Nishikawa, Roger Henriksson, Warren P. Mason, Lauren E. Abrey, Timothy Francis Cloughesy; University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland; Aix-Marseille University, AP-HM, Service de Neuro-Oncologie, CHU Timone, Marseille, France; Neurology Clinic, Heidelberg, Germany; The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Surrey, United Kingdom; Saitama Medical University, Saitama, Japan; Umea University, Umea, Sweden; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; UCLA, Los Angeles, CA

Résumé :
Les médicaments anti angiogéniques ont soulevé des doutes sur la précision de l'amélioration des prises de contraste sur les IRMs comme un substitut au fardeau de la tumeur dans le glioblastome (GBM). Dans l'étude courante nous avons utilisé les images T1 avec produit de contraste et soustraction afin de tester si le volume résiduel post chirurgical qui prenait le contraste pouvait être corrélé à des changements dans l'amélioration clinique pendant la thérapie adjuvante était pronostique de la survie totale (OS) chez les malades avec glioblastome GBM récemment diagnostiqué traité avec radiochimiothérapie (RT) + temozolomide (TMZ) avec ou sans bevacizumab (BV).
Méthodes :
798 malades analysés (404 BV et 394 placebo) avec GBM récemment diagnostiqué inscrits dans l'essai AVAglio (Phase III; NCT00943826). 359 malades BV-Traités et 333 malades placebo-traités avaient > 3 IRM pour les analyses. Le volume de tumeur avec amélioration du contraste plus nécrose centrale après soustraction T1 ont été analysés.
Résultats :
Les malades avec grand (> 10cc) résidu prenant le contraste après chirurgie avait une survie totale OS considérablement plus courte sans se soucier de la chimiothérapie (Tous les malades, HR = 0.61, P <0.0001; BV, HR = 0,62, P <0.0001; Placebo, HR = 0,60, P <0.0001). Une réduction dans la prise de contraste du volume de la tumeur après RT et TMZ/TMZ+BV en ce qui concerne la ligne de base pré-RT prédisait la survie totale OS dans le bras placébo (HR = 0,63, P <0.0001) mais pas dans le bras BV (HR = 0,88, P = 0.49). Si post RT/TMZ avec ou sans BVscan est utilisé comme référence à la ligne de base pour une évaluation, le changement dans le volume de la tumeur prenant le contraste était un prophète fort de survie totale OS dans les deux bras de traitement (BV, HR = 0.74, P = 0.02; Placebo, HR = 0.66, P = 0.0003).
Conclusions :
Le résidu chirurgical du volume de tumeur qui prend le contraste est pronostique pour la survie totale OS chez les malades GBM récemment diagnostiqués. Un changement dans le volume de la tumeur qui prend le contraste est utile pour mesurer précocement la réponse comme indiqué par la corrélation avec la survie totale OS dans les deux bras de traitement après que des changements thérapeutiques initiaux se soient produits. Donc, les résultats suggèrent qu'un premier scanner après la radiothérapie soit utilisé comme ligne de base pour les futures évaluations radiographiques dans les deux standard et lever le paradigme de l'influence des traitements anti angiogéniques sur les IRMs.
Information du l'essai clinique: NCT00943826

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2022 Index pronostique pour métastases de cerveau du Cancer Gastro-oesophagien. Vidhya Karivedu ORIGINAL

Author(s): Vidhya Karivedu, Suresh Kumar Balasubramanian, Samuel T. Chao, Xuefei Jia, Paul Elson, Manmeet Singh Ahluwalia; Fairview Hospital Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; The Cleveland Clinic, University Heights, OH; Cleveland Clinic, Cleveland, OH Etats-Unis

Résumé :
Les métastase (BM) sont des complications neurologiques rares mais sérieuse dans les cancers gastro-oesophagiens (GEC). L'estimation du pronostic estimé de la maladie (DS-GPA) est basée uniquement sur l'index de Karnofsky (KPS), index pronostique communément utilisé chez les malades avec métastases au cerveau BM. Nous avons évalué des DS-GPA et d'autres facteurs pronostiques potentiels pour la survie totale (OS) dans GECBM à notre centre.
Méthodes :
Avec approbation IRB, à la clinique Cleveland, nous avons utilisé la base de données de notre centre de Neuro-Oncologie pour identifier des malades GECBM traités entre 2002 et 2014. La survie totale (OS) à partir du diagnostic de GECBM était le point fondamental. Le modèle Cox des hasards proportionnels a été utilisé pour identifier des facteurs pronostiques indépendants.
Résultats :
63 malades avec âge médian de 62 ans (gamme; 33-79), ont été analysés. KPS de 90-100 chez 22 malades (38%), 70-80 chez 30 (52%) et <70 chez 6 (10%) malades.
Une seule métastase BM chez 25 (40%), 2-3 BM chez 19 (30%) et >3 BM chez 19 (30%) malades.
49 malades (78%) était symptomatiques au diagnostic. 22 malades (46%) avaient des métastases BM supratentorielles, 12 (19%) infratentorielle et 22 (35%) avait les deux supra et infratentorielles au diagnostic. La thérapie initiale a inclus la radiothérapie entière de cerveau (WBRT) chez 29 (48%), radiochirurgie stéréotaxique (SRS) chez 13 (21%), WBRT + SRS chez 6 (10%), Chirurgie (S) + SRS chez 2 (3%), S + WBRT chez 9 (15%), S + SRS + WBRT chez 1 (2%), 1 malade n'a reçu que la chimiothérapie. La survie totale OS médian après diagnostic de BM était de 4,5 mois (95% C.I. 3,4-6,8). Dans l'analyse multifactorielle avec KPS, le nombre de métastases BM et les symptômes sont des prophètes indépendants de la survie totale OS. Combiner ces facteurs dans un GPA révisé avec trois groupes distincts : défavorable (points totaux <10), intermédiaire (11-13), et favorable (>13 avec une survie totale OS médiane après diagnostic de 2,5, 5,0 et 8,8 mois, respectivement.
Conclusions :
Un DS-GPA révisé pour GECBM basé sur KPS (statut de la performance), le nombre de métastases BM et les symptômes est proposé dans le tableau ci-après.

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2023 

Asco 2016**
2024 Les neutrophiles du sang à la ligne de base pour prédire l'efficacité du bevacizumab dans glioblastome. Aurélie Bertaut ORIGINAL

Author(s): Aurelie Bertaut, Romain Boidot, Rachid Madkouri, Coureche guillaume Kaderbhai, Julie Vincent, Bruno Chauffert, Francois Ghiringhelli; Georges-Francois Leclerc Cancer Center, Dijon, France; Georges François Leclerc Cancer Center, Dijon, France; CHU Dijon, Dijon, France; Centre GF Leclerc, Dijon, France; University Hospital (CHU) - Department of Medical Oncology, Amiens, France; Centre Georges-François Leclerc, Dijon, France

Résumé :
Le bevacizumab est fréquemment prescrit au 1er retour du glioblastome. Cependant, aucun biomarqueur ne peut prédire son efficacité.
Méthodes :
La cohorte analysée a porté sur tous les malades traités avec le régime Stupp pour un glioblastome nouvellement diagnostiqué dans notre centre de Dijon (France) (N = 265). La cohorte était celle de l'essai TEMAVIR comparant 120 malades avec glioblastome traités avec régime Stupp contre bevacizumab + irinotecan suivi par régime Stupp + bevacizumab. L'expression de CSF3 a été déterminée sur une cohorte de 202 malades de l'atlas du génome du cancer. Le rôle pronostic de l'expression de CSF3 a été déterminé ensuite dans une cohorte indépendante de 23 malades traitée avec bevacizumab pour un glioblastome récurrent.
Résultats :
Dans la cohorte d'exploration, bevacizumab a augmenté la survie totale médiane survie totale (OS) 18,7 mois contre 11,3 mois, p = 0.0014. Sur analyse multifactorielle, l'âge, le type de chirurgie initiale, le nombre de neutrophiles, le statut de Karnofsky KPS > 70%, l'administration de bevacizumab avait un pronostic indépendant pour la survie. Nous avons détecté une corrélation entre l'utilisation du bevacizumab et le compte de neutrophiles à la ligne de base. La valeur moyenne du compte de neutrophile 6000/mm3. Les malades avec un haut niveau de neutrophiles ont bénéficié en terme de survie d'un avantage de l'administration du bevacizumab, 17,3 mois (CI95% 14,6-20,4) pour malades qui ont reçu bevacizumab contre 8,8 mois gamme 6,4-10,3 pour les autres (p <0.0001)). La survie totale n'a pas été améliorée considérablement pour les malades restants traités avec bevacizumab avec un compte de neutrophiles bas 21,6 mois (CI95% gamme 18,0-23,3) pour les malades qui ont reçu bevacizumab contre 15,9 mois (CI95% gamme 12,0-19,9) pour les autres (p = 0.7313)). Des résultats semblables ont été obtenus dans l'essai TEMAVIR. Les données transcriptomiques ont souligné que cette expression de CSF3, le gène qui chiffre G-CSF, a été corrélé avec l'expression de VEGF-A. Dans une autre cohorte indépendante, nous avons aussi observé cette association entre un haut niveau de CSF3 dans la tumeur et une meilleure survie chez les malades traités avec bevacizumab à la récidive.
Conclusions :
Seuls les malades avec un haut niveau de neutrophiles avant initiation du bevacizumab ont tiré un bénéfice de cette thérapie. Le compte de neutrophiles à la ligne de base est un biomarqueur prophétique d'efficacité du bevacizumab pour le glioblastome récurrent.

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2025 Impact translationnel des sphéres tumorales dérivées des glioblastomes de patients. Martini Maurizio ORIGINAL

Author(s): Maurizio Martini, Quintino Giorgio D'Alessandris, Mauro Biffoni, Mariachiara Bucciarelli, Tonia Cenci, Ruggero De Maria, Luigi Maria Larocca, Lucia Ricci Vitiani, Roberto Pallini; Policlinico Universitario A. Gemelli, Istituto di Anatomia Patologica, Oncological Area, Rome, Italy; Istituto di Neurochirurgia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy; Department of Hematology, Oncology and Molecular Medicine, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy; Istituto di Anatomia Patologica, Oncological Area, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Rome, Italy; Istituto di Patologia Generale, Università Cattolica Del Sacro Cuore, Rome, Italy; Istituto di Anatomia Patologica, Oncological Area, Università Cattolica Del Sacro Cuore, Roma, Rome, Italy; Department of Hematology, Oncology and Molecular Medicine, ISS, Roma, Italy; Institute of Neurosurgery, Università Cattolica Del Sacro Cuore, Rome, Italie

Résumé :
Les avancées de la recherche sur les cellules souches de gliome augmentent notre connaissance sur la biologie du glioblastome, mais n'influencent pas les décisions cliniques cependant. Nous avons mené cette étude pour explorer le pouvoir translationnel de tumorsphères de glioblastome dérivées des tumeurs retirées des patients à la chirurgie et mis en culture pour être enrichi en nouvelles cellules.
Méthodes :
Le rapport entre l'augmentation des tumorsphères et le résultat clinique malade du donateur ont été analysées chez 52 malades avec glioblastome traités avec résection chirurgicale suivie par radiochimiothérapie et temozolomide. L'effet de la radiothérapie (6 à 60 Gy) et du temozolomide (3,9 mM à 1 mM) sur les tumorsphères et la viabilité cellulaire a été analysée et comparée avec la survie des malades donateurs.
Résultats :
L'examen des tumorsphères était un facteur indépendant considérable pour une survie totale et une survie sans progression pauvres chez les malades avec glioblastome (p <0.0001 et p = 0,0010, respectivement). En général, les cellules des tumorsphères étaient très résistantes à la radiothérapie et au temozolomide. La survie sans progression était considérablement plus courte chez les malades donateurs et corrélée avec LD50> 12 Gy des tumorsphères égalé en culture (p = 0.0484). De plus, les activations de phosphorylation qui nivellent ATM, Rad17 et à une ampleur moindre les protéines contrôles Chk2 ont induisent des dégats à l'ADN, étaient plus élevées dans les tumorsphères radio-résistanctes que celles radio-sensibles. Un rapport direct a été trouvé entre la sensibilité des tumorsphères au temozolomide et la survie patiente (p = 0,0167 et p = 0,0436 pour la survie totale et la survie sans progression, respectivement). De façon importante, les valeurs pour le temozolomide IC50 <50 mM qui sont d'une manière clinique significatifs depuis que les niveaux dans le plasma ont été accomplis in vivo dans cette gamme, sur des cas identifiés avec une survie totale et une survie sans progression considérablement plus longues (p = 0.0020 et p = 0.0016, respectivement).
Conclusions :
L'analyse des cultures en tumorsphère a une pertinence translationnelle en prédisant la réponse de la tumeur à la radiothérapie ainsi qu'au temozolomide. Disséquer de façon clonogénique les progénitures cellulaires des tumorsphères orientera les futures thérapies pour la sélection et la durée des traitements.

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2026 Thérapie et résultats des lymphomes du système nerveux central fondamental (PCSNL) aux États-Unis : Analyse de la Base de données du Cancer Nationale (NCDB). Lindor Qunaj ORIGINAL

Author(s): Lindor Qunaj, Jaleh Fallah, Adam J. Olszewski; Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI; Memorial Hospital of Rhode Island, Providence, RI Etats-Unis

Résumé :
Bien que le rôle de la radiothérapie (RT) et la chimiothérapie (Ch) dans les lymphomes PCNSL a connu une évolution majeure sur la décennie passée, l'application de ces modalités dans la communauté n'a pas été étudiée. Notre objectif était d'analyser l'usage de RT et Ch, et sa corrélation avec la survie totale (OS), en utilisant la base de données de NCDB, bureau d'enregistrement oncologique qui recence ~70% des cancers aux Etats-Unis.
Méthodes :
Nous avons analysés les lymphomes PCSNL histologiquement confirmés PCNSL (largement diffus, ou non spécifié lymphome B) rapportés au NCDB entre 2004 et 2012 à l'exclusion de malades (pts) avec statut HIV+. Nous avons identifié l'usage de la radiothérapie RT et de la chimiothérapie Ch (seul ou en combinaison) comme partie de la thérapie initiale, et réparti les facteurs associés avec ceux qui n'ont pas reçu Ch dans une analyse multifactorielle de modèle Fish modifié pour la mise au point pour tenir compte d'une analyse à 3 mois. La survie totale a été déterminée à partir du diagnostic et pour l'analyse multifactorielle, le modèle Cox a servi pour le ratio de hasard (HR) et les intervalles de confiance à 95% (CI).
Résultats :
6549 malades, (âge médian, 67 ans, 51% femmes), 71% ont reçu Ch (43% multimédicaments, 17% avec RT), 11% RT seul, et 18% aucune thérapie active pour PCNSL. Entre 2004 et 2012, la proportion Ch a augmenté de 65% à 73% (P pour tendance <0,00001), pendant que la proportion tout RT a diminué de 36% à 22% (P <0,00001). Les patients qui n'ont pas reçu la chimiothérapie, les non Ch ont été corrélés avec un âge> 70 ans, un manque d'assurance, un fort taux de morbidité, ainsi qu'à une histologie non spécifiée (tout le P <0,0001). Les malades qui n'ont pas reçu Ch étaient aussi considérablement moins nombreux dans les programmes de cancer académique comparés avec les programmes de la communauté (ajusté avec le risque relatif, 0,61, CI, gamme 0,49-0,76). Le taux de survie OS à 3 ans était de 34,2% (CI, gamme 3,9-35,5) pour tout les malades, de 49% (CI gamme 47-51) pour les malades qui ont reçu Ch multiples, 37% (CI, gamme 34-39) pour Ch seule, et 10% (CI, 7-12) pour RT seule. Après ajustement la survie totale OS était bien meilleure avec plusieurs chimiothérapies diverses qu'avec un seul médicament de chimiothérapie (HR, 132, CI, gamme 1,22-1,44) ou RT seule (HR, 2,32, CI, gamme 2,07-2,59).
Conclusions :
Des disparités dans l'usage de la chimiothérapie Ch pour PCNSL sont évidentes. La proportion des malades traités par Chimiothérapie pour PCNSL augmente, et les chimiothérapies multiples, multimédicaments sont corrélées avec une survie totale bien meilleure.

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2027 Essai de phase II d'aldoxorubicine sur le glioblastome en récidive. Morris D. Groves ORIGINAL

Author(s): Morris D. Groves, Jana Portnow, Brian C. Boulmay, Sant P. Chawla, Hillary Dinh, Shanta Chawla, Scott Wieland, Daniel J. Levitt; Texas Oncology/The US Oncology Network, Austin, TX; City of Hope National Medical Center, Duarte, CA; Louisiana State Univ, New Orleans, LA; Director, Sarcoma Oncology Center, Santa Monica, CA; CytRx Corporation, Los Angeles, CA; CytRx Corp, Los Angeles, CA Etats-Unis

Résumé :
Le glioblastome (GBM) est la tumeur de cerveau primaire la plus fréquente avec une survie médiane de 14,5 mois après la thérapie initiale. A la récidive, les malades reçoivent bevacizumab avec un taux de réponse objective ORR de 20%, et une prolongation de survie OS d'environ 31 semaines. Récemment, Prakash et al ont démontré chez un modèle de souris avec xenogreffe orthotopique de glioblastome GBM que l'aldoxorubicine (A) en intra-veineuse IV mais pas la doxorubicine (D) différait considérablement la croissance de la tumeur et prolongeait la survie dans 100% des cas. D ne pénètre pas la barrière sang-cerveau. A est un promédicament de D qui est attaché à un pH linker sensible qui se lie par covalence à l'albumine qui est présente dans les tumeurs. Nous avons réparti l'efficacité préliminaire et la sécurité d'A administré à des malades avec glioblastome GBM qui ont progressé après la 1ère thérapie.
Méthodes :
Des malades> 18 ans en 1ère récidive de glioblastome GBM ont reçu l'un ou l'autre 250 mg/m2 (21 jours) ou 350 mg/m2(7) chaque 21 jours jusqu'à progression de la tumeur, toxicité inacceptable ou retrait. Les tumeurs ont été analysées chaque 6 semaines par IRM et dans quelques exemples par IRMs dynamiques (DSC) IRM. La sécurité a été analysée à partir du sérum par CBC avant chaque injection avec échocardiogramme tous les 2 mois.
Résultats :
L'âge médian était de 56 ans (gamme 28-73); 19 femmes et 9 hommes. Les sujets ont reçu 1-20 cycles de traitement. L'exposition au médicament pour la dose 250 mg/m2 est de 1042 mg/m2 équivalents D (Deq) (gamme 371-5768 mg/m2 Deq) et pour la dose 350 mg/m2 de 1912 mg/m2 équivalent Deq (gamme 472-3647 mg/m2 Deq). Les meilleures réponses pour 21 malades selon IRMs, 3 réponses partielles PR, 7 maladies stables SD et 11 maladie progressive PD. La survie totale médiane n'a pas été atteinte (gamme 0,5-17,3+ mois) avec f/u médiane de 7 mois (1-17+ mois). Les niveaux 3 ou 4 d'évènements contraires AEs étaient la neutropénie (6 sujets) la neutropénie fébrile (2 sujets), mucosité (2 sujets), thrombocytopénie (2 sujets) et anémie (2 sujets). 2 sujets ont éprouvé de sévères effets secondaires SAEs traitement-apparenté. Aucun sujet n'avaient une baisse dans leur LVEF au-dessous de 50%. 2 malades avec progression PD apparentes sur IRM ont subi une seconde chirurgie de la tumeur et n'avait aucune évidence microscopique de maladie. Un autre sujet n'a démontré aucune malignité active sur DSC par IRM.
Conclusions :
Différent de la Doxorubicine, l'Aldoxorubicine paraît pénétrer la barrière sang-cerveau chez les malades et est corrélé avec des réponses objectives de la tumeur, maladie stable et survie prolongée. Une pseudoprogression s'est produite et a pu confondre la sensibilité à A.
Information de l'essai clinique: NCT02014844

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2028 Comparaison des niveaux de mutations de l'oncométabolite 2-hydroxyglutarate (2HG), isocitrate déhydrogénase muté (IDH) versus type sauvage (WT) dans les tissus de gliome. Hao-Wen Sim ORIGINAL

Author(s): Hao-Wen Sim, Gelareh Zadeh, Warren P. Mason, Ken Aldape, Mark Bernstein, Fred Gentili, Mojgan Hodaie, Suneil Kalia, Paul N. Kongkham, Wenjiang Zhang, Takyee Tung, Eric Xueyu Chen; Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, ON, Canada; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Toronto General Hospital/Research Institute (UHN), Toronto, ON, Canada; Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canada

Résumé :
Les mutations IDH sont fréquentes et pronostiques dans les gliomes de bas grade ainsi que dans les glioblastomes secondaires. IDH catalyse la décarboxylation oxydative de l'isocitrate déhydrogénase en produisant le kétoglutarate (aKG), et par la suite 2HG. IDH muté catalyse préférentiellement la réduction NADPH-aKG dépendante en R-2-hydroxyglutarate (R-2HG), ce qui entraîne une accumulation de R-2HG, et de son énantiomère S-2-hydroxyglutarate (S-2HG). Des essais antérieurs de corrélation entre les niveaux de 2HG dans le plasma/urine avec la survie et les réponses aux thérapies avait été limité par des résultats contradictoires. Donc, nous avons analysé les niveaux de R - et S-2HG, et le ratio de R - à S-2HG (RRS), dans les tissus du gliome de quelques malades avec et sans mutations IDH.
Méthodes :
Les tissus du gliome congelés frais ont été obtenus de la tumorothèque de l'Université de Toronto. Le diagnostic et le statut IDH ont été déterminés par microscopie et immunohistochimie. Les échantillons ont été analysés par spectrométrie HPLC couplée à une colonne CHIROBIOTIC R.
Résultats :
Les tissus de gliome de 4 malades avec mutations IDH et 4 malades WT ont été analysés. Les caractéristiques patientes, ratio homme/femme de 4/0 pour IDH muté, 3/1 pour IDH muté, 2,1-8,0 pour IDH sauvage WT. Les emplacements de la tumeur, frontal (2), temporel (1), occipital (1) pour IDH muté, et pariétal (1), temporal (2), occipital (1) pour IDH sauvage WT. La tranche d'âge à la chirurgie était de 34-59ans pour IDH muté et 47-74 ans pour IDH sauvage WT. Les dimensions de la tumeur, en centimètres, 2,3-5,4 pour IDH muté et 2,1-8,0 pour IDH sauvage WT. La récurrence avec traitement 2/4 avec IDH muté et 3/4 avec IDH sauvage. La survie médiane était plus longue chez les malades avec gliomes IDH muté (39.9 mois contre 17,8 mois, p = 0,018). Les gliomes avec IDH muté avaient un plus haut niveau de 2HG (moyenne 451548 contre 2728 ng/g, p = 0,055) et de RRS (moyenne 537,61 contre 0,70, p = 0.022). RRS était de 0,36, 0,57, 0,70 et 1,18 chez les 4 malades IDH sauvage WT, et de 4,15, 522,75, 543,22 et 1080.,4 chez les 4 malades IDH muté. La survie sans progression était de 6,3, 6,2, 28,3 et 720 mois respectivement pour les malades IDH mutés du plus bas au plus haut niveau de RRS.
Conclusions :
Les mutations IDH sont corrélées à un plus haut niveau de RRS dans les tissus de gliome. Les RRS dans le tissu du gliome, comparativement au niveau de 2G dans le plasma/urine, paraît être un indicateur fiable du statut IDH. L'utilité potentielle des RRS comme des marqueurs pronostiques nécessite une évaluation supplémentaire.

Asco 2016
2029 Validation de la sensibilité au vorinostat par séquences ARN et résistance chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué (GBM) traités avec VOR, temozolomide et radiothérapie dans l'essai Alliance N0874/ABTC-0902. S. Keith Anderson ORIGINAL

Author(s): S. Keith Anderson, C. Ryan Miller, Jann Nagina Sarkaria, Kurt A. Jaeckle, Jan C. Buckner, Keith L. Ligon, Karla V. Ballman, Dennis Frederic Moore, David Schiff, Manmeet Singh Ahluwalia, Eudocia Quant Lee, Laura E. Horvath, Elizabeth Robins Gerstner, Glenn Jay Lesser, Michael Prados, Stuart A. Grossman, Caterina Giannini, Patrick Y. Wen, Evanthia Galanis; Alliance Statistics and Data Center, Mayo Clinic, Rochester, MN; University of North Carolina, Chapel Hill, NC; Mayo Clinic, Rochester, MN; Mayo Clinic Florida, Jacksonville, FL; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Weill Cornell Medical College, New York, NY; Cancer Ctr of Kansas, Wichita, KS; University of Virginia Medical Center, Charlottesville, VA; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Alliance for Clinical Trials in Oncology, Naperville, IL; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Wake Forest Baptist Medical Center, Winston-Salem, NC; UC San Francisco, San Francisco, CA; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD Etats-Unis

Résumé :
Le séquençage du transcriptome sur 5 gènes par RNAseq, analyse de l'enrichissement des signatures (GSEA) (sig) a été développé précédemment dans des modèles précliniques pour prédire la sensibilité ou la résistance au traitement de l'inhibiteur HDAC vorinostat, VOR. Cette étude enquête pour savoir si ces signatures peuvent identifier des sous-groupes de malades avec glioblastome GBM récemment diagnostiqués qui peuvent tirer un bénéfice du vorinostat en plus de la radiochimiothérapie de temozolomide, le traitement standard.
Méthodes :
Les échantillons de tumeur à la ligne de base ont été obtenus auprès de 76 malades inscrits dans l'essai de phase II, bras unique, (Galanis, al de l'et., ASCO 2014). Les scores GSEA sig RNAseq ont été calculés pour 4 sensibilités au vorinostat (9, 77, 80, et 139) et 1 vorinostat-résistance sig (79). La survie totale (OS) et la survie sans progression (PFS) ont été utilisées pour évaluer les patients selon chaque signature. Le cloisonnement récursif (rpart) a été utilisé pour évaluer simultanément, l'âge, le statut MGMT, et identifier des sous-groupes de patients avec des différences dans la survie totale OS et la survie sans progression PFS. L'analyse Kaplan-Meier a été utilisée pour évaluer la survie totale et la survie sans progression.
Résultats :
De plus hauts scores pour sig 77, 80, et 139 étaient corrélés avec une amélioration statistiquement considérable de la survie sans progression PFS (HR 0,55, 0,54, et 0,5 respectivement, tout le p <0.05). Des plus hauts scores pour sig 79 étaient corrélés à une baisse de la survie sans progression PFS (HR = 1,7, p = 0,028). La signature seule de sig 139 était corrélée avec la survie totale OS (HR = 0,45, p = 0,039). Rpart pour OS et PFS a résulté en 5 sous-groupes de patients pour chacun. Les malades avec de hauts scores 79 avaient une survie totale et une survie sans progression plus courte. Les malades avec un bas score 139 avaient une survie sans progression PFS plus courte, même si les scores du sig79 étaient bas. La méthylation de MGMT n'a pas affecté la corrélation négative de sig79 avec la survie sans progression et la survie totale ainsi que la corrélation positive de sig139 avec la survie sans progression PFS.
Conclusions :
Les malades avec de hauts scores pour la signature 79 VOR-Résistante ont des survies sans progression PFS et des survies totales plus courtes que les malades avec de hauts scores sur la signature 139 VOR-Sensible qui avaient une survie sans progression et une survie totale plus grande. Ces résultats suggèrent que ces signatures pourraient être utiles pour identifier des sous-groupes de malades GBM qui peuvent tirer un bénéfice du traitement vorinostat, inhibiteur de l'histone HDAC.
Information de l'essai clinique NCT00731731

 Asco 2016
2030 Survie encourageante avec Toca 511 et Toca FC comparé au groupe contrôle avec lomustine. Timothy Francis Cloughesy ORIGINAL

Author(s): Timothy Francis Cloughesy, Manish K. Aghi, Clark Chen, J. Bradley Elder, Santosh Kesari, Steven N. Kalkanis, George Kaptain, Joseph C. Landolfi, Tom Mikkelsen, Jana Portnow, Joan M. Robbins, Derek Ostertag, Asha Das, Alice Chu, Michael A. Vogelbaum; UCLA, Los Angeles, CA; UC San Francisco, San Francisco, CA; University of California, San Diego, San Diego, CA; Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH; Center for Personalized Cancer Therapy and Division of Hematology and Oncology, UCSD Moores Cancer Center, La Jolla, CA; Henry Ford Health Syst, Detroit, MI; Hackensack University Medical Center, Oradell, NJ; NJ Neuroscience Institute At JFK Medical Center, Edison, NJ; Henry Ford Health System, Detroit, MI; City of Hope National Medical Center, Duarte, CA; Tocagen, Inc., San Diego, CA; Genentech, Inc., South San Francisco, CA; Tocagen Inc., San Diego, CA; Cleveland Clinic Brain Tumor I, Cleveland, OH Etats-Unis

Résumé :
Le glioblastome récurrent (GBM) a un besoin non trouvé de thérapies efficaces. Toca 511 (vocimagène amirétrorepvec)) est un vecteur rétroviral non lytique repliquant qui encode le transgène de la cytosine déaminase. Toca 511 infecte sélectivement les cellules tumorales, persiste et s'étend dans les cellules du cancer. L'administration orale de TOCA FC conduit à la libération de 5-FU dans les cellules infectées. Dans les essais de phase I et II, Toca 511 a été administré par résection chirurgicale et injection dans le mur de la cavité (NCT01470794) ou par injection intratumorale avec une aiguille de biopsie (NCT01156584). Les résultats obtenus ont été comparés à ceux obtenus avec un groupe contrôle avec la chimiothérapie de lomustine.
Méthodes :
La démographie, la survie totale (OS) et le profil de sécurité de la combinaison Toca 511/Toca FC ont été analysées sur des malades avec glioblastome GBM en 1ère ou 2ème récidive et comparées au groupe contrôle traité avec la lomustine.
Résultats :
La répartition des malades du bras Toca 511/Toca FC et du bras lomustine était identique. Il y avait un déséquilibre pour le KPS en faveur du bras Toca 511/Toca FC mais compensé par un plus jeune âge, un plus grand nombre de malades à la 1ère récidive et l'utilisation de corticoïdes dans le bras lomustine. Le traitement avec Toca 511/Toca FC a été regroupé sur les 2 phases de l'étude et a montré une amélioration considérable de la survie totale OS HR = 0,48, p <0,001 avec un effet semblable dans le cadre de la résection chirurgicale (OS HR 0,45, p = 0.003) et sans résection chirurgicale avec une aiguille de la biopsie (OS HR 0,56, p = 0,060). Il y avait moins d'évènements contraires traitement apparentés, 3 événements adverses (AEs) rapporté pour Toca 511/Toca FC (2,5%) contre lomustine (36,9%). Il y avait une absence de toxicité hématologique pour Toca 511/Toca FC contre des niveaux 3 de toxicité pour le bras lomustine (Niveau = 3 de thrombocytopénie 23,8%). Les interruptions de traitement pour AEs se sont produites dans 0% pour Toca 511/Toca FC contre 4,8% pour lomustine. Toca 511 est délivré chirurgicalement et les évènements adverses AEs se sont traduit par une douleur au site de d'incision (20%), une douleur de la procédure (12,5%), et l'infection de la blessure (5%) contre 0%, 1,2%, 1,2% respectivement pour lomustine.
Conclusions :
Le traitement Toca 511/Toca FC améliore considérablement la survie et la sécurité par rapport au traitement de lomustine. Un essai de phase II/III a commencé.
Essai clinique : NCT02414165

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