Asco 2015
2011Orin Bloch, Etats-Unis. Les malades avec glioblastome récemment diagnostiqués traités avec un vaccin autologue peptidique de protéine de choc thermique : Expression de PD-L1 et réponse à la thérapie.
Original
Auteurs :  Orin Bloch, Jeffrey J. Raizer, Michael Lim, Michael Sughrue, Ricardo Komotar, Jonathan Abrahams, Donald O'Rourke, Anthony D'Ambrosio, Jeffrey N. Bruce, Andrew Parsa; Northwestern University, Chicago, IL; Lurie Comp Cancer Ctr of Northwestern Univ, Chicago, IL; The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD; University of Oklahoma, Oaklahoma City, OK; University of Miami, Miami, FL; Northern Westchester Hospital, Mount Kisco, NY; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; The Valley Hospital, Paramus, NJ; Columbia Univ, New York, NY

Introduction :
La thérapie standard pour le glioblastome (GBM) consiste en une résection chirurgicale suivie par la chimiothérapie concourant avec la radiothérapie pour une survie totale médiane de 16 mois. Dans cet essai de phase II, étude avec bras unique, addition d'un vaccin autologue peptidique de protéine de choc thermique pour GBM récemment diagnostiqué. L'expression de PD-L1 sur les monocytes périphériques a été montrée pour être élevée chez les malades GBM et évaluée comme prophétique de la survie des malades.
Méthodes :
Les adultes avec GBM ont subi la résection chirurgicale suivie par la chimoradiothérapie. Le vaccin a été produit à partir du tissu retiré à la chirurgie. Le critère d'éligibilité pour l'inclusion était la résection ≥ 90% de la tumeur et du tissu de la tumeur suffisant pour produire au moins quatre 25 μg doses de vaccin. Dans les 5 semaines de la radiothérapie, les malades ont reçu des vaccinations hebdomadaires, suivies par temozolomide adjuvant avec les vaccinations mensuelles jusqu'à épuisement des doses de vaccin ou progression de la tumeur. Le point fondamental était la survie totale. L'expression de PD-L1 relative sur les monocytes circulants a été mesurée dans le sang périphérique obtenu à la chirurgie.
Résultats :
46 malades de 8 centres ont reçu le vaccin en plus de la thérapie standard. La survie sans progression était de 17,8 mois (11,3-21,6) et la survie totale médiane était de 23,8 mois (19,8-30,2). Le vaccin a bien été toléré sans toxicité sévère (niveau 3 ou 4) attribués à la vaccination. La survie totale médiane pour malades avec une haute expression PD-L1 (au-dessus de la médiane de 54,5% de monocytes était de 18,0 mois (10,0-23,3) comme comparé à 44,7 mois pour une expression basse de PD-L1. Un modèle multifactoriel des risques proportionnel a révélé que la méthylation de MGMT et l'expression de PD-L1 étaient comme les prophètes les plus importants de la survie.
Conclusions :
La vaccination avec les protéines du choc thermique autologues dérivées de la tumeur améliore la survie comparée à celle de la thérapie standard pour GBM récemment diagnostiqué. L'immunodépression systémique conduite par l'expression du monocyte périphérique de PD-L1 est un précédent facteur non identifié qui peut atténuer l'efficacité du vaccin. Information: NCT00905060 du procès clinique

Asco 2015
2012 Vinay K. Puduvalli, Etats-Unis, . Essais cliniques collaboratifs Bayesian de phase II randomisée de bevacizumab plus vorinostat versus bevacizumab seul chez les adultes avec glioblastome récurrent (BTTC-1102).
Original
Auteurs : Vinay K. Puduvalli, Jing Wu, Ying Yuan, Terri S. Armstrong, Morris D. Groves, Jeffrey J. Raizer, Pierre Giglio, Howard Colman, David M. Peereboom, Tobias Walbert, Nicholas George Avgeropoulos, Fabio Massaiti Iwamoto, Marc C. Chamberlain, Nina Paleologos, Karen L. Fink, Ryan Merrell, W. K. Alfred Yung, Mark R. Gilbert; Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH; UNC Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, NC; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; The University of Texas Health Science Center School of Nursing, Houston, TX; Texas Onc/US Onc - Austin Brain Tumor Ctr, Austin, TX; Lurie Comp Cancer Ctr of Northwestern Univ, Chicago, IL; The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH; Hunstman Cancer Inst Univ of Utah, Salt Lake City, UT; Cleveland Clinic Fndtn Desk, Cleveland, OH; Henry Ford Hosp Detroit, Huntington Woods, MI; UF Health Cancer Center Orlando, Orlando, FL; Columbia University Medical Center, New York, NY; University of Washington, Seattle, WA; Rush University, Chicago, IL; Baylor Research Institute, Dallas, TX; NorthShore University Health System, Evanston, IL

Introduction :
Le Bevacizumab (Bev) est approuvé aux Etats-Unis pour les malades (pts) avec glioblastome récurrent basé sur taux de réponse. Cependant, la résistance adaptative aux agents antiangiogéniques peut résulter en retour de la tumeur. L’inhibiteur de déacétylase tels que vorinostat (Vor) peut avoir des effets pléotropiques contre plusieurs voies potentiellement pertinentes à la résistance adaptative à Bev.
Méthodes :
Nous avons mené un essai de phase II multicentrique avec randomisation adaptative Bayesian de malades avec Bev seul ou Bev+Vor avec comme point fondamentale la survie sans progression (PFS) et en points secondaires, la survie totale (OS) et les symptômes malade-rapportés en utilisant l’inventaire M.D. Anderson (MDASI-BT). Les malades Éligibles étaient des adultes (≥ 18ans avec GBM histologiquement confirmé qui avait la maladie récurrente après radiothérapie antérieure temozolomide, KPS ≥  60, et aucun traitement Bev antérieur ou inhibiteurs HDAC.
Résultats :
Des 90 pts (Bev+V : 49, Bev,: 41) ont été inscrits entre Octobre 2012 et Octobre 2014, 83/90 étaient évaluables pour le point final fondamental (Bev+V: 46, Bev,: 37). Les scores MDASI-BT étaient disponibles pour 81 pts. Il n'y avait aucune différence considérable entre les deux bras dans la PFS médiane (4,2 mois vs. 3,6 mois) ou OS médian (8,3 mois contre 7,0 mois. L'analyse des scores MDASI-BT n'a pas montré de différences considérables entre les deux bras. 61/90 pts étaient morts à l’analyse (Bev+V: 35, Bev,: 26) avec un mort en relation avec le traitement avec embolie pulmonaire. Toxicité = niveau 3 hypertension incluse (n = 17), changements neurologiques (n = 2), infections (n = 2), déhiscence de blessure (n = 2), DVT/PE (n = 2), et perforation du côlon (n = 1).
Conclusions :
Dans cet essai, Bev+Vor n'a pas montré une PFS ou une survie totale OS ou un avantage clinique comparé avec Bev seul chez les malades avec Glioblastome GBM récurrent et ne garantit pas un essai complémentaire. À notre connaissance, cet essai représente le premier futur essai adaptatif Bayesian randomisé contre les gliomes et démontre la faisabilité de mener des essais adaptatifs dans un cadre multicentrique. Information du procès clinique:: NCT01266031

Asco 2015
2013 Nadia N. Laack, Etats-Unis. Essai randomisé versus placebo de phase II de dasatinib + radio-chimiothérapie standard pour glioblastome récemment diagnostiqué (GBM), NCCTG N0877 (Alliance).
Original
Auteurs : Nadia N. Laack, Evanthia Galanis, S. Keith Anderson, Clinton Leinweber, Jan C. Buckner, Caterina Giannini, Francois J. Geoffroy, Derek Richard Johnson, Glenn Jay Lesser, Kurt A. Jaeckle, Jann Nagina Sarkaria; Mayo Clinic, Rochester, MN; Alliance Statistics and Data Center, Mayo Clinic, Rochester, MN; Leo Jenkins Cancer Center Brody School of Medicine at East Carolina University, Greenville, NC; Illinois Cancer Care, Peoria, IL; Wake Forest University, Winston Salem, NC; Mayo Clinic Florida, Jacksonville, FL

Introduction :
La Dasatinib est une adénosine triphosphate orale forte, inhibiteur kinase de nombreux membres de la famille des Src kinases impliquée dans la gliomagenèse, l’invasion de la tumeur, et la radiosensibilité. N0877 est un essai de phase e phase I/II randomisé qui évalue la combinaison de dasatinib, radiothérapie (RT) et temozolomide (TMZ) dans le GBM récemment diagnostiqué. Méthodes :
Après une phase I de dose escalade qui a établi le MTD une phase II a commencé avec dasatinib oral, 150 mg journalier donné concurremment avec avec RT et TMZ, versus placébo + RT + TMZ. Dasatinib ou placebo ont été donnés oralement pour 42 jours, en commençant avec le premier jour de RT (dose totale 60 Gy) et à la première dose de TMZ (75 mg/m2/jour). A la suite, les malades ont reçu 6 cycles (28 jour par cycle) de dasatinib ou placebo (jours 1-28) et TMZ (jours 1-5). À l'achèvement des 6 cycles de TMZ + dasatinib/placebo, les malades ont continué seulement sur dasatinib/placebo (28 jour par cycle) jusqu'à progression de la maladie.
Résultats :
Les données de 187 de 196 malades inscrits étaient disponibles pour analyse. Le suivi médian était de 12,6 mois pour dasatinib (N = 133 pts), et 14mois pour placebo (N = 63 pts). Il n'y avait aucune différence considérable dans la PFS entre dasatinib et placebo (6,7 mois contre 7,8 mois, respectivement) ou la survie totale OS (15,5 mois contre 20,6 mois). Le taux de réponse (CR+PR) était de 10,5% pour dasatinib et 8,3% dans bras placebo. La fréquence totale des toxicités hématologiques de niveau 3 ou plus était inférieure dans le bras du dasatinib (43,9% contre 68,8%) essentiellement lymphopénie. Des niveaux 3 ou plus de toxicités non-hématologiques étaient semblables entre les 2 bras (53,8% contre 41,3%). L'Analyse du statut MGMT sera publiée ultérieurement.
Conclusions :
La combinaison de l’inhibiteur Src kinase dasatinib avec RT/TMZ standard n'a pas amélioré le résultat des malades GBM récemment diagnostiqués comme comparé à la seule thérapie standard. Information du procès clinique:  NCT00869401

Asco 2015
2014 Alba Ariela Brandes, France, Italie, R-U, Australie, Allemagne, . Essai de phase II de monothérapie de galunisertib ou galunisertib plus lomustine comparé à monothérapie de lomustine dans glioblastome récurrent.
Original
Auteurs : Alba Ariela Brandes, Antoine F Carpentier, Santosh Kesari, Juan Sepulveda, Helen Wheeler, Olivier L. Chinot, Lawrence Cher, Joachim Peter Steinbach, Pol Specenier, Ann Cleverly, Claire Smith, Ivelina Gueorguieva, Susan C. Guba, Durisala Desaiah, Michael M. F. Lahn, Wolfgang Wick; Department of Medical Oncology, Azienda USL, Bologna, Italy; Hôpital Avicenne, Bobigny, France; UC San Diego Health System, La Jolla, CA; Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; Royal North Shore Hospital, Department of Oncology, St Leonards, Australia; Aix-Marseille University, Department of Neuro-Oncology, University Hospital La Timone, Marseille, France; Austin Health, Victoria, Australia; University Frankfurt, Schleusenweg 2-16, Frankfurt, Germany; Antwerp University Hospital, Wilrijkstraat 10, Edegem, Belgium; Eli Lilly and Company, Erl Wood, United Kingdom; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN; Neurology Clinic, Heidelberg, Germany

Introduction :
En se basant sur des données précliniques qui suggéraient un effet antitumoral additif  d’un inhibiteur kinase TGF-ß RI, le galunisertib (G), et la lomustine (L), cette étude a évalué l'activité de G+L chez les malades (pts) avec glioblastome récurrent (GBM). Nous rapportons des résultats définitifs de la sécurité, la pharmacocinétique de la population (PK), et l’efficacité.
Méthodes :
G (300 mg/jour) a été donné de façon intermittente (14 jours avec et 14 jours sans). L a été donné le jour 7 de chaque cycle de 6 semaines. Les Patients ont reçu L avec G ou placebo (P) en randomisation non aveugle G car des pts ont reçu G seul suivant une randomisation non aveugle (randomisation 2:1:1). Le point final fondamental était la survie totale (OS)  réparti par analyse Bayesian qui incorpore les données cliniques antérieures pour L. Les points secondaires était la sécurité, la survie sans progression (PFS), la réponse de la tumeur  selon les critères RANO, et la population par analyse PK.
Résultats :
158 pts ont été randomisés : G+L (N = 79), G seul (N = 39), P+L (N = 40). L'essai a inscrit : hommes (64.6%), Caucasien (75,3%), âge moyen 57 ans, 63% avaient ECOG PS 1, 93,7% avaient le GBM primaire. Le nombre médian de cycles pour G était de 2 dans les 3 bras. G PK n'a pas été modifié par la co-administration de L. G a été absorbé rapidement et avait une demi-vie de 8 heures. L'OS médian était de 6,7 mois (5,3-8,5) pour G+L, 8,0 mois (5,7-11,7) pour G seul, et 7,5 mois (5,6-10,3) pour L+P. La supériorité de G+L à L+P n'a pas été rencontrée. La PFS médiane était de 1,8 mois (1,7-1,8) pour G+L, 1,8 mois (1,6-3,0) pour G, et 1,9 (1,7-1,9) pour P+L. La meilleure réponse selon RANO, 1complète réponse dans G+L et 2 partielles PR dans G. 34 pts avaient des niveaux 3/4 de toxicités apparentées aux médicaments, 24% G+L, 13% G, 26% L+P. La toxicité la plus fréquente 3/4  (G+L, G, L+P) était la thrombocytopénie (8%, 0%, 13%); la lymphopénie (9%, 3%, 0%); la neutropénie (8%, 0%, 5%).
Conclusions :
Les résultats de l'efficacité observés y compris OS et PFS étaient semblables dans tous les 3 traitements et ne suggèrent aucune amélioration de l'efficacité quand G est additionné à L. Le traitement était sûr et bien a toléré dans tous les bras. Information du procès clinique:  NCT01582269

Asco 2015
2015 * Timothy Francis Cloughesy, France, Iralie, RU, Canada, E-U, Allemagne, Espagne, . Onartuzumab plus bevacizumab contre placebo plus bevacizumab dans le glioblastome récurrent (GBM) : données des biomarqueurs HGF et MGMT.
Original
Auteurs : Timothy Francis Cloughesy, Gaetano Finocchiaro, Cristobal Belda, Lawrence Recht, Alba Ariela Brandes, Estela Pineda, Tom Mikkelsen, Olivier L. Chinot, Carmen Balana, David R. Macdonald, Manfred Westphal, Kirsten Hopkins, Michael Weller, Bo Liu, Jean-Marie Bruey, Wendy Verret; UCLA, Los Angeles, CA; Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; Centro Integral Oncológico Clara Campal, University Hospital MN Sanchinarro, Madrid, Spain; Stanford University School of Medicine, Stanford, CA; Department of Medical Oncology, Azienda USL, Bologna, Italy; Hospital Clinic of Barcelona, Barcelona, Spain; Henry Ford Health System, Detroit, MI; Aix-Marseille University, Department of Neuro-Oncology, University Hospital La Timone, Marseille, France; Institut Catala Oncologia. Hospital Germans Trias I Pujol, Badalona/Barcelona, Spain; London Regional Cancer Program, Western University, London, ON, Canada; Department of Neurosurgery, Hamburg, Germany; Bristol Haematology and Oncology Center, Bristol, United Kingdom; Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Genentech, Inc., San Francisco, CA

Introduction :
L’essai de phase II GO27819 a réparti l'inhibiteur MET monovalent, onartuzumab, plus l'anticorps anti VEGF, bevacizumab (O+B) contre placebo plus bevacizumab (P+B) dans le GBM récurrent. Les analyses avec biomarqueurs ont été corrélé à l'efficacité avec les niveaux de ligands de MET et la méthylation du promoteur MGMT.
Méthodes :
Les malades GBM (pts) à la première récidive après que la radio-chimiothérapie de temozolomide ont été randomisés 1:1 pour recevoir O (15 mg/kg, quotidien d/3 semaines w) + B (15 mg/kg, q3w) ou P+B jusqu'à progression. Le point fondamental, la survie sans progression (PFS) et points secondaires, la survie totale (OS), le taux de la réponse objectif (ORR), la sécurité. Les tumeurs au départ ont été réparties selon l’expression de  HGF mesurée par PCR cobas et le statut de méthylation de MGMT mesuré par PCR quantitative.
Résultats :
Dans le groupe ITT (64 O+B, 65 P+B) aucune différence dans la survie sans progression PFS, la survie totale OS ou le taux de réponse ORR dans les 2 bras. 119 pts (58 O+B, 61 P+B) avait les données HGF-PCR  et 110 (56 O+B, 54 P+B) avait les données MGMT. La répartition dans le bras P+B a montré que les pts GBM peuvent avoir un pronostic pire s’ils ont haute expression de HGF-PCR ou MGMT non méthylé. Chez les pts avec une expression de HGF-PCR supérieure à 25%, une plus longue survie sans progression  PFS et une plus longue survie totale OS a été observée avec O+B (n = 14) versus P+B (n = 16). Ces pts avaient aussi un plus haut taux de réponse ORR avec O+B (35,7% versus 0%). Une survie sans progression PFS et une survie totale OS plus courte a été observée avec O+B (n = 44) versus P+B (n = 45) chez 75% des pts HGF-PCR inférieur. Des pts analysés pour la méthylation de MGMT, 57,3% avaient MGMT non méthylé. Ces pts avaient un plus fort taux de réponse ORR (15,6% versus 8%) et une survie sans progression PFS étendue  O+B versus P+B. Les patients avec MGMT méthylé avaient une PFS et OS plus courtes  avec O+B versus P+B.
Conclusions :  
Les résultats de l’essai GO27819 n’ont pas montré un avantage d’efficacité pour O+B. Ces résultats suggèrent que de hauts niveaux de HGF et MGMT non méthylé sont pronostiques du GBM et peuvent être prophétique de la réponse à onartuzumab. Des recherches sur onartuzumab dans ces sous-groupes peut être garantis. NCT01632228.  NCT01632228

Asco 2015
2016 Hui K. Gan, Kyriakos P. Papadopoulos, Etats-Unis. Essai de phase I d'ABT-414 en monothérapie ou en combinaison avec le temozolomide (TMZ) dans glioblastome récurrent (GBM).
Original
Auteurs : Hui K. Gan, Kyriakos P. Papadopoulos, Lisa Fichtel, Andrew B. Lassman, Ryan Merrell, Martin J. Van Den Bent, Priya Kumthekar, Andrew M. Scott, Michelle Pedersen, Erica J. Gomez, Judee S. Fischer, William Ames, Hao Xiong, Ho-Jin Lee, Wijith Munasinghe, Lisa Roberts-Rapp, Peter Ansell, Kyle D. Holen, Rose Lai, David A. Reardon; Austin Health and Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia; South Texas Oncology and Hematology, San Antonio, TX; Columbia University Medical Center and Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, New York, NY; NorthShore University Health System, Evanston, IL; Erasmus MC Cancer Center, Rotterdam, Netherlands; Northwestern University, Chicago, IL; AbbVie Inc., North Chicago, IL; AbbVie, North Chicago, IL; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Introduction :
Les thérapies sur le glioblastome sont presque universellement fatales et de nouvelles thérapies sont fortement exigées. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est une cible oncogénique. ABT-414, un anticorps a anti EGFR combiné avec une charge toxique, le monométhylauristatine F a montré être efficace dans les modèles précliniques. Nous rapportons les données de malades (pts) avec GBM récurrent (bras B + C) dans un essai de phase 1, ouverte, randomisation en 3 bras étudiés (NCT01800695).
Méthodes :
Les patients éligibles ≥ 18 ans avec glioblastome supratentoriel récurrent et KPS ≥ 70. Il a été donné ABT-414 toutes les 2 semaines combinées avec TMZ (5/28 jours, 150–200 jours du mg/m2; bras B) ou comme monothérapie (Bras C). Les doses d’ABT-414 ont été augmentées et modifiées. Les points fondamentaux étaient la sécurité, le maximum de dose toléré (MTD), et une phase II a  pu commencer à la dose RP2D d'ABT-414. Les points secondaires ont inclus l'activité antitumorale.
Résultats :
Comme en janvier 2015, 18 pts inclus dans le bras B traité dans 4 groupes de dose (0,5, 1,0, 1,25, 1,5 mg/kg) et 28 pts dans Bras C traités à 1,25 mg/kg. L'âge Médian était de 51/57 ans (bras B/C), 50%/50% 56,7% d’hommes, 75% avaient KPS ≥ 80, et 11/18 pts avaient une amplification EGFR. Des toxicités traitement-apparentées se sont produites chez ≥ 25% des pts. Dans les bras B ou C des troubles de la vision (n = 11/15), la fatigue (n = 6/10), la sensation du corps étranger dans les yeux (n = 8/5), la photophobie (n = 5/7), la nausée (n = 9/2), la constipation (n = 5/1), et la GGT augmentée (n = 5/1). Des niveaux 3/4 de toxicité dans = 10% des bras B ou C étaient la kératite (n = 1/3), la GGT augmentée (n = 3/0), la fatigue (n = 2/0), et la thrombocytopénie (n = 2/0). Les toxicités dose-limitantes dans le bras B ont été les dépôts cornéens et GGT augmentée (n = 1 chacun) et aucun ne s'est produit dans le bras C pendant l’escalade de dose. ABT-414 MTD était à 1,5 mg/kg dans le bras B et 1,25 mg/kg dans le bras C. RP2D était de 1,25 mg/kg pour les deux bras. Les meilleures réponses objectives étaient la réponse complète (CR) chez 1 pt et réponses partielles (PR) chez 4 pts du bras B, et 1 réponse complète, CR, et 1 PR dans le bras C. Des amplifications EGFR ont été trouvées chez tous les pts avec les réponses confirmées. Les réponses confirmées étaient solides, en variant de 5–16 mois.
Conclusions :
L'ABT-414 RP2D est de 1,25 mg/kg en monothérapie ou combiné avec TMZ. Le profil sécuritaire de ABT-414 a inclus des toxicités oculaires. ABT-414 paraît avoir une activité anti-tumorale chez les pts avec GBM récurrent, en particulier ceux avec EGFR amplifié. Information du procès clinique:  NCT01800695

Asco 2015
2017 *Andrea Rocca, Italie. Définir la valeur du promoteur MGMT pour sa capacité pronostique.
Original
Auteurs : Andrea Rocca, Giovanni Brigliadori, Daniele Calistri, Flavia Foca, Monia Dall'Agata, Claudia Rengucci, Serenella Cerasoli, Marina Faedi; Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS, Meldola, Italy; Biosciences Laboratory Unit, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRS) IRCCS, Meldola, Forlì, Italy; Biosciences Laboratory, IRCCS Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori, Meldola, Italy; Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) s.r.l., IRCCS - Unit of Biostatistics and Clinical Trials, Meldola, Italy; Biostatistics and Clinical Trials Unit, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS, Meldola, Italy; IRCCS, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori, Meldola, Italy; Department of Human Pathology, AUSL Cesena Bufalini Hospital, Cesena, Italy; Department of Medical Oncology, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS, Meldola, Italy

Introduction :
Le glioblastome adulte (GBM) est le type le plus fréquent de tumeur de cerveau primaire maligne. En dépit d'avancées dans le traitement, la survie médiane reste entre 12 et 15 mois. Le soin standard est la radiothérapie concomitante (RT) avec la chimiothérapie (CT) et temozolomide adjuvant (TMZ) pour 6 cycles. À la récidive, les traitements subséquents sont à la discrétion du médecin du malade. La méthylation du promoteur MGMT  est reconnue mondialement comme un marqueur prophétique. Quand le promoteur  MGMT est méthylé, une meilleure réponse au traitement TMZ est attendue.
Méthodes :
Nous avons analysé rétrospectivement les données de 105 malades avec GBM traités de 2011 à 2014 en oncologie dans la région de Romagne, Italie. La méthylation du promoteur MGMT  a été déterminée en analysant 10 îlots CpG par pyroséquençage. Nous avons évalué si la variabilité dans le profil de méthylation de chaque malade pouvait influencer la capacité prophétique de la méthylation du promoteur MGMT.
Résultats :
Tous les malades ont été traités par RT/CT suivis par TMZ adjuvant. La méthylation du promoteur MGMT  a été classée dans trois sous-groupes : nonméthylé 0-9%, méthylé 10-29% et super méthylé 30 - 100%. L'analyse statistique a montré qu'un arrêt de méthylation supposé de 9% a mené à une surestimation des répondeurs. Tous les malades dans le groupe de méthylation 10–29%  ont récidivé avant 18 mois. Les malades avec méthylation> 30% ont montré une survie totale médiane (OS) de 25,2 mois comparés à 15,2 mois chez tous les autres malades, en indiquant que c'est le meilleur arrêt de méthylation. Nous avons aussi analysé le statut du méthylation de chaque îlot CpG chez les malades et en dépit d'observer une grande variabilité parmi les profils individuels, il n’a pas été trouvé de pour chaque ilot CpG évalué seul de lien avec la récidive ou le décès (test Wilcoxon et courbes ROC).
Conclusions :
Nos résultats n'ont pas mis en valeur un impact de la méthylation des ilots CpG sur la valeur prophétique de MGMT. Le rôle prophétique de la méthylation du promoteur MGMT ne reste valable qu’au-delà de 30%.

Asco 2015
2018 Franck Bonnetain, France. L'impact du bevacizumab ajouté à la radio-chimiothérapie de temozolomide sur la qualité de vie du glioblastome non résécable : Résultats d'un essai de phase II randomisé.
Original
Auteurs : Franck Bonnetain, Tienhan Sandrine Dabakuyo, Astrid Pozet, Loic Feuvret, Luc Taillandier, Didier Frappaz, Herve Taillia, Roland Schott, Jerôme Honnorat, Michel Fabbro, Isabelle Tennevet, Francois Ghiringhelli, Chantal Campello, Daniel Castera, Marc Frenay, Cecile Dalban, Jeremy Skrzypski, Olivier L. Chinot, Bruno Chauffert, Amelie Anota; Methodology and Quality of Life Unit, Department of Oncology, EA 3181, University Hospital of Besançon; French National Platform Quality of Life and Cancer, Besançon, France; Biostatistics and Quality of Life Unit/Centre Georges François Leclerc and EA 4184, Faculty of Medicine, Dijon, France; Methodology and Quality of Life in Oncology Unit, EA3181, University Hospital of Besançon, Besançon, France; APHP, Paris, France; Department of Neurology, Nancy, France; Department of Oncology, Leon Berard Centre for Fight against Cancer, Lyon, France; Hopital du Val de Grace, Paris, France; Paul Strauss Cancer Ctr, Strasbourg, France; Hopital Pierre Wertheimer, Lyon, France; ICM Val d'Aurelle, Montpellier, France; Centre Henri Becquerel CLCC, Rouen, France; Centre Georges-François Leclerc, Dijon, France; CHU Nimes, Nimes, France; Clinique Saint Pierre, Perpignan, France; Centre Antoine-Lacassagne, Nice, France; CentreGF Leclerc, Dijon, France; Aix-Marseille University, Department of Neuro-Oncology, University Hospital La Timone, Marseille, France; University Hospital (CHU) - Department of medical oncology, Amiens, France; Quality of Life in Oncology Clinical Research Platform; Methodological and Quality of Life in Oncology Unit (EA 3181), University Hospital of Besançon, Besançon, France

Introduction :
Deux essais cliniques ont enquêté sur l'addition de bevacizumab (BEV) à TMZ (Chinot et al., NEJM 2014; Gilbert al de l'et., NEJM 2014) pour glioblastome non résécable (GBM) en suggérant une amélioration de la survie sans progression-libre (PFS) mais sans avantage de survie totale. Les résultats qualité de vie et santé (HRQoL) étaient divergents et ont compromis la conclusion d’un avantage clinique du bevacizumab. Un essai de phase II a évalué BEV et irinotecan (IRI) en plus de la radiochimiothérapie avec TMZ pour GBM non résécable (Chauffert et al., Annales d'Oncologie 2014) a été mené. L'objectif fondamental d’une survie sans progression à 6 mois, PFS 6 mois, estimée entre 50% et 66% n'a pas été atteint. Cette étude présente se concentre désormais sur l'analyse de la qualité de vie-santé HRQoL (extrémité secondaire).
Méthodes :
L’essai EORTC QLQ-C30 et son annexe BN20 ont été utilisés à la ligne de base, pendant le traitement, et toutes les 4 semaines jusqu'à progression. Le temps jusqu'à ce que les HRQoL définitives marquent une détérioration (TUDD) a été utilisé comme une modalité d’analyse longitudinale de HRQoL (Bonnetain et al., EJC 2010. TUDD a été estimée avec la méthode Kaplan-Meier. Le modèle Cox a été utilisé pour estimer des Ratios du Hasard (HR) et son intervalle de confiance de 95%. Le modèle Cox multifactoriel a enquêté sur des facteurs associés avec TUDD. Résultats :
Sur les 134 malades inclus de 2009 à 2011, 101 malades (75%) ont rempli à la ligne de base le questionnaire HRQoL (51 dans le bras BEV/IRI, 50 dans le brasTMZ). Les malades dans bras BEV/IRI ont présenté un plus long TUDD que ceux du bras TMZ pour 10/15 rubriques des QLQ-C30 et 10/11 rubriques du BN20. Les malades dans bras BEV/IRI ont présenté un plus long TUDD de dysfonctionnement moteur que ceux du bras TMZ (4,6 mois pour BEV/IRI contre 3,3 mois pour TMZ. Un déficit sensoriel est associé avec un TUDD plus court ainsi qu’une faiblesse des jambes et le décès.
Conclusions :
Les malades dans bras BEV/IRI ont présenté un plus long TUDD que ceux du bras TMZ. Ces résultats HRQoL sont logiques avec ceux obtenus dans l’essai AVAGLIO qui suggèraient un bénéfice HRQoL pour les malades avec BEV. Information du procès clinique: 2008-002775-28.

Asco 2015
2019 Alvaro Lassaletta, Canada,. Résultat de neurofibromatoses de type 1 pour patients traités en 1ère ligne avec la vinblastine pour gliomes optiques, étide canadienne multicentrique.
Original
Auteurs : Alvaro Lassaletta, Katrin Scheinemann, Shayna M. Zelcer, Juliette Hukin, Beverley Wilson, Nada Jabado, Anne Sophie Carret, Lucie Lafay Cousin, Valerie Larouche, Cynthia Hawkins, Gregory Russell Pond, Ken Poskitt, Ella Barlev, Daniel Keene, Donna Johnston, Ute Katharina Bartels, Uri Tabori, Eric Bouffet; The Hospital for Sick Children, Toronto, ON, Canada; McMaster Children's Hospital at Hamilton Health Sciences, Hamilton, ON, Canada; Children's Hospital of Western Ontario, London, ON, Canada; British Columbia Children's Hospital, Vancouver, BC, Canada; Universtiy of Alberta Hospital, Edmonton, AB, Canada; McGill University, Montreal, QC, Canada; Hospital Sainte Justine, Montreal, QC, Canada; Alberta Children's Hospital, Calgary, AB, Canada; Centre Hospitalier Universitaire de Quebec, Quebec, QC, Canada; Ontario Clinical Oncology Group (OCOG), Hamilton, ON, Canada; Hospital for Sick Children, Toronto, ON, Canada; Children Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, ON, Canada; Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, ON, Canada

Background: To date, the first line chemotherapy treatment in the majority of countries for children with NF-1 and OPG is vincristine + carboplatin. Toxicity of this regimen consists mostly in neuropathy, allergic reactions, and hearing loss. Vinblastine has shown promising activity in a phase II study in children with recurrent/refractory low grade glioma (LGG). The aim of this study was to assess the activity of vinblastine in chemotherapy naïve children, and to assess the toxicity profile.Methods: Patients < 18 years old with unresectable or progressive LGG were eligible if they had not received any previous treatment with chemotherapy or radiation. Vinblastine was administered weekly at a dose of 6 mg/m2 over a period of 70 weeks. Patients who showed progression on 2 consecutive imaging studies or evidence of clinical progression were removed from treatment. Results: Overall, the study enrolled 54 patients with LGG. A total of 13 patients (24.1%) had NF-1. Patients with NF-1were younger at diagnosis: median age 3.84 y (range, 1.74-16.36 y) vs. 7 years in non-NF-1. Tumor location in all NF-1 patients was the optic pathway. Treatment was very well tolerated, however, 5 patients (38%) needed dose reductions. Most common toxicity was hematological: only 1 patient who experienced grade 3+ neutropenia (vs. 10 patients non-NF1). There were only 2 episodes of febrile neutropenia, no RBC transfusions and no toxic death. Best response to chemotherapy was assessed centrally by an independent radiologist: 2 PR, 1 MR, 8 SD, and 2 PD, for a response rate of 23.1%. At a median follow-up of 5.37 years (3.45 – 6.57 years): Only two NF-1patients had progression. Five year progression free survival (PFS) was 85.1± 9.7% (vs. 42±7,9% for all non-NF1, p = 0.01; and 41.7±14% for non-NF1 with OPG, p = 0.01). None of the NF1 patients received radiation (0 vs. 6 patients non-NF1). No patients died of progression (0 vs. 3 patients non-NF1).Conclusions: Weekly vinblastine is well tolerated and can be used in NF-1 children with OPG as first line chemotherapy with good results. The toxicity profile is lower than with other chemotherapies, offering a better quality of life to these patients. Clinical trial information: NCT00575796

 Asco 2015
2020 Masaaki Yamamoto, Japon. Une étude prospective multi-institutions de radiochirurgie stéréotaxique (SRS) pour malades avec métastases du cerveau multiples (BMs) : Résultats de l'essai JLGK0901, étude à long terme des complications irradiation-apparentées et fonction neurocognitive (NCF).
Original
Auteurs :  Masaaki Yamamoto, Toru Serizawa, Yoshinori Higuchi, Yasunori Sato, Jun Kawagishi, Kazuhiro Yamanaka, Takashi Shuto, Atsuya Akabane, Hidefumi Jokura, Shoji Yomo, Osamu Nagano, Hidefumi Aoyama; Katsuta Hospital Mito GammaHouse, Hitachi-Naka, Japan; Tokyo Gamma Unit Center, Tsukiji Neurological Clinic, Tokyo, Japan; Department of Neurological Surgery, Chiba University Graduate School of Medicine, Chiba, Japan; Clinical Research Center, Chiba University Graduate School of Medicine, Chiba, Japan; Jiro Suzuki Memorial Gamma House, Furukawa Seiryo Hospital, Osaki, Japan; Department of Neurosurgery, Osaka City General Hospital, Osaka, Japan; Department of Neurosurgery, Yokohama Rosai Hospital, Yokohama, Japan; Gamma Knife Center, Kanto Medical Center, NTT EC, Tokyo, Japan; Saitama Gamma Knife Center, Sanai Hospital, Saitama, Japan; Gamma Knife House, Chiba Cardiovascular Center, Chiba, Jap

Background: The JLGK0901 study (UMIN ID; 000001812) showed the non-inferiority of SRS alone as initial treatment for patients with 5-10 BMs as compared to those with 2-4 in terms of overall survival as well as most secondary endpoints (Lancet Oncol 2014;15:387-95). However, a study weakness was that observation periods were not long enough to allow confirmation of the long-term safety of SRS alone in patients with 5-10 BMs. Methods: This was a prospective observational study of SRS-treated patients with 1-10 newly-diagnosed BMs enrolled at 23 facilities between 3-1-2009, and 2-15-2012. Results: The 1194 eligible patients (471 females, 723 males, mean age; 66 [range; 30-91] years), enrolled from March 2009 to February 2012, were categorized into three tumor number groups, i.e., A; 1 (455), B; 2-4 (531) and C; 5-10 (208). During observation periods ranging from 0.3 to 67.5 (median; 12.0, IQR; 5.8-26.5) months as of the end of 2014, SRS-induced complications occurred in 145 patients (12.1%) with the median post-SRS period being 9.3 (IQR; 4.1-17.4) months; 46, 54, 29, 11, and 5 for CTCAE grades 1, 2, 3, 4, and 5, respectively. Cumulative incidences of complications determined with a competing risk analysis (group B vs C) were 8.3% vs 5.8%, 10.9% vs 10.6%, 11.3% vs 12.1% and 12.2% vs 12.9% at the 12th, 24th, 36th and 48th post-SRS months, respectively (HR; 1.052, 95% CI; 0.666-1.662, p = 0.829). NCF maintenance (MMSE decrease < 3 from baseline) rates of groups A/B/C were 92%/91%/89% (p = 0.69), 90%/96%/88% (p = 0.25), 94%/92%/100% (p = 0.75) and 94%/92%/100% (p = 0.51) at the 12th, 24th, 36th and 48th post-SRS months, respectively. These statistical results were confirmed to be similar even with missing data analyses. Conclusions: There were no significant differences in the incidences of post-SRS complications and NCF maintenance between groups B and C. We conclude that the already-reported non-inferiority hypothesis of SRS alone for patients with 5-10 versus 2-4 BMs gains further support, in terms of treatment safety, from this longer-term follow-up study. Clinical trial information: 000001812.

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