41ème dossier Asco 2010
2075-Essai de phase II de combinaison Temodal (temozolomide)/Avastin (bevacizumab) avec radiothérapie suivi par Bevacizumab/Everolimus en 1ère ligne de traitement des glioblastome (GBM).
Résumé:
Bevacizumab est efficace dans le traitement des malades (pts) en rechute de glioblastome GBM. Les inhibiteurs eu mTOR peuvent être aussi actifs contre GBM, en raison de l'activation fréquente du chemin de signalisation PI3 kinase. Nous avons évalué une première ligne traitement avec bevacizumab ajouté à radiothérapie standard (RT)/Temodal (temozolomide), suivi d'un traitement d'entretien avec Bevacizumab/Everolimus. Méthodes :
Les pts avec GBM étaient éligibles au diagnostic ou après résection. Les critères d'entrée supplémentaires étaient ECOG PS 0 ou 1, la fonction de l'organe adéquate, aucune thérapie antérieure, exclusions standard au bevacizumab. Tous les pts ont reçu RT (dosages/techniques standard), temozolomide (75 mg/m2 journalier), et bevacizumab (10 mg/kg IV toutes les 2 semaines). 4 semaines après l'achèvement de RT, les pts ont reçu bevacizumab (10 mg/kg IV toutes les 2 semaines), et everolimus (oral de 10 mg journalier) jusqu'à progression de la tumeur ou toxicité intolérable. Le PFS médian était le point final fondamental.
Résultats :
Entre 2/09 et 10/09, 68 pts ont été inscrits, les premiers 56 sont inclus dans cette analyse. L'âge médian était de 59 ans, 44 pts (79%) avait eu la résection chirurgicale partielle ou complète antérieure. 52 pts (93%) ont terminé la thérapie combinée et 1 pt reste sur la thérapie. 3 pts ont été enlevés du traitement (2 pts morts et 1 sur demande). 41 pts (73%) a commencé l'entretien avec bevacizumab/everolimus; 29 restent en traitement continu, pendant que 12 ont été retirés de la thérapie ( 3 pts sur demande, 3 pour toxicité, 3 pour récurrence, 2 pour progression, et 2 pour des raisons inconnues). Les taux de réponse sont sont comme suit (n = 56), complète réponse CR 2%, partielle PR 30%, maladie stable SD 52%, et progression PD 0%, nonévaluable 11%, trop tôt 5%. Après une médiane de suivi de 6,5 mois, 49 pts restent sans progression et 49 pts (88%) sont vivants. des niveaux 3/4 de toxicité pendant la thérapie combinée a inclus la thrombocytopénie (9%) et la fatigue (5%). Des niveaux 3/4 de toxicité pendant bevacizumab/everolimus a inclus la fatigue (17%) et la pneumonie (7%). 3 pts sont morts, peut-être traitement-apparenté (1 embolie pulmonaire, 1 MI, 1 perforation intestinale).
Conclusions :
En premiere ligne de thérapie pour GBM qui incorpore Bevacizumab et Everolimus a été bien tolérée par la plupart des pts. Il est trop tôt pour estimer ces résultats comme encouragennt. Une mise à jour des PFS et OS sera faite pour les 68 malades sera présentée.
Notre avis : la combinaison Bevacizumab+Temodal avec la radiothérapie donne généralements de bons résultats que l'on ne retrouve pas. On a l'impression que Bevacizumab et Everolimus se télescopent.

42ème dossier Asco 2010
2076-Méthylation du promoteur de MGMT et réparation des dommages à l'ADN dans le glioblastoma fondamental et récurrent, une étude translationnelle du Réseau Gliome allemand.
Auteurs : J. Tonn, J. Felsberg, N. Thon, S. Eigenbrod, M. Westphal, G. Schackert, M. Loeffler, F. Kreth, M. Weller, G. Reifenberger, et le Réseau Glioma allemand; Département de Neurochirurgie, LMU Munich, Munich, Allemagne,; Département de Neuropathologie, Université Duesseldorf, Duesseldorf, Allemagne,; Département de Neuropathologie, LMU Munich, Munich, Allemagne,; Département de Neurochirurgie, UKE Hambourg, Hambourg, Allemagne,; Département de Neurochirurgie, Université Dresde, Dresde, Allemagne,; Instituez pour Informatique Médicale, Statistiques et Épidémiologie, Université de Leipzig, Leipzig, Allemagne,; Département de Neurologie, Hôpital d'Université Zurich, Zurich, Suisse,; Institut de Neuropathologie, Université de Duesseldorf, Duesseldorf, Allemagne,
Résumé:
L'hyperméthylation du promoteur MGMT est fortement associé avec une plus longue survie sans progression et totale chez les malades avec glioblastome. Nous nous posons ici la question de savoir si les récurrences de glioblastome sont associées avec des changements dans la méthylation du promoteur MGMT ou par des altérations dans les gènes de réparation, MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2.
Méthodes :
Le statut de méthylation du promoteur de MGMT a été mesuré deux fois, la première au départ et la seconde à la rechute sur les tumeurs de 80 malades en utilisant la méthode MSP (méthylation-spécifique PCR). L'utilisation des pyroséquences d'ADN , a été utilisée tant pour la méthylation du promoteur chez 48 malades que pour l'analyse de l'ADN des gènes de réparation MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 chez 42 malades. En outre, les niveaux de MGMT, MLH1, MSH2, MSH6 et des protéines PMS2 ont été analysés semi-quantitativement par immunohistochimie chez 42 malades. Résultats :
MSP a révélé une hyperméthylation de MGMT chez 28 malades, une méthylation limite chez 3 malades et aucuns méthylation chez 49 malades au diagnostic. Chez 71/80 malades, le statut MGMT du promoteur a été mesuré à la récurrence. Chez 7/80 malades, perte ou réduction de méthylation du promoteur MGMT a été détecté dans la tumeur récurrente, chez 3 malades cette découverte a été expliquée par une tumeur de bas niveau cellulaire dans le spécimen de la tumeur récurrente. 2 malades ont montré un changement de non méthylation à méthylation limite et methylation de la limite à hyperméthylation, respectivement. Aucun mesure, pour les glioblastomes à la récurrence, n'a montré pour MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 une hyperméthylation du promoteur. L'analyse immunohistochimique a montré que les montants de MLH1, MSH2, MSH6 et les protéines PMS2 sont fréquemment réduits dans la récurrence comparé avec la tumeur initiale.
Conclusions :
Le statut de méthylation du promoteur MGMT ne change pas, chez une majorité de patients entre le diagnostic et la récurrence. Nos résultats suggèrent en outre qu'a la récurrence des glioblastome, il y a des niveaux inférieurs de MLH1, MSH6 et/ou de scores d'immunoréactivité PMS2. Cependant, MLH1, MSH2, MSH6 et l'hyperméthylation du promoteur PMS2 ne paraîssent pas être impliqués dans le retour du glioblastome.
Notre avis : on a l'habitude de dire que les tumeurs à la récidive sont moins agressives, mais MGMT change peu.

43ème dossier Asco 2010
2079-Caractérisation des pseudoprogression chez les malades avec glioblastome, Est-ce que l'histologie le meilleur test ?
Auteurs : I. Melguizo, J. Bruner, N. Guha-Thakurta, K. R. Hess, V. K. Puduvalli,; Université de Texas M. D. Anderson Cancer Centre, Houston, TX,
Résumé :
La pseudoprogression (psPD) fait référence immédiatement à l'augmentation dans les dimensions des tumeurs ou l'apparition de nouvelles zônes de prise de contraste sur IRM après radiothérapie qui améliore indépendant le traitement qui a été un facteur important dans la gestion clinique. Avec le niveau habituel de chimioradiation (chimioRT) avec Temodal (temozolomide) pour glioblastome récemment diagnostiqué (GBM), la fréquence rapportée de psPD est approximativement de 40%-50%. Pour caractériser au mieux ces changements, nous avons examiné si les critères histologiques pourraient servir de critère standard pour déterminer la fréquence des PsPD.
Méthodes :
Nous avons examiné les données d'adultes avec GBM qui avait eu la résection chirurgicale avec des changements dans les IRM qui suggèrent la progression dans 3 mois qui suivent la chimioRT. Les IRMs et les données histologiques étaient indépendamment ré-examinées par un neuropathologiste et un neuroradiologiste. La survie sans progression et la survie totale (OS) ont été calculées par Kaplan-Meier et Log Rank.
Resultats :
Chez 34 pts qui avaient la résection décidée par les changements d'IRMs, le PFS médian était de 23 semaines (8-80 semaines) et OS médian était de 80 semaines (21-164 semaines). Sur l'examen histologique, 10 pts (29.4%) avait la progression de la tumeur, 11 (32.3%) avait psPD et le reste (38,2%), mélangé (tumeur et psPD). En comparaison, la révision histologique initiale a rapporté la progression de la tumeur chez 10/34 malades, PsPD chez 6/34 malades et conclusions mélangées chez18/34 malades. Les trois groupes (progression, psPD, mélangé) n'a montré aucune différence considérable dans PFS ou OS.
Conclusions :
Cette série d'analyse histologique déterminée que les psPD, le plus grand de son genre, ont montré à une fréquence de 32% de PsPD dans les malades GBM après chemoRT. Progression de la tumeur est différente, PsPD a été moins fréquemment rapporté à la révision initiale. La grande proportion de spécimens de la catégorie "mélangés" qui peuvent inclure psPD peut confondre la gestion potentiellement clinique en dépit de la révision histologique. L'estimation progressive déterminera la possibilité de marqueurs de la prolifération (le phosphohistone-H3 et les index MIB-1) identifier la tumeur active et résoudre cette question. Aucune différence importante n'a été observée dans les résultats cliniques n'a été basée sur les conclusions histologique. La réévaluation des critères histologiques est exigée pour organiser efficacement de futures études et régler la question des psPD.
Notre avis : on a le bistouri facile à Houston, 3 mois d'écart entre 2 interventions, cela fait peu. Et tout cela pour trouver des résultats de Psp de 33% déjà connus d'une autre manière, à postériori.