10/03/2019
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ASCO 2009 dossiers 1-10/120 tumeurs du CNS

1er dossier Asco 2009
2000-Essai de phase II d'Avastin (Bevacizumab) en combinaison avec Temodal (Temozolomide) et la radiothérapie régionale pour les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué.
Citation : J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2000)
Author(s):A. Lai, P. Nghiemphu, R. Green, L. Spier, S. Peak, S. Phuphanich, L. Fehrenbacher, T. Kolevska, J. Polikoff, T. Cloughesy,,; UCLA, Los Angeles, CA,; Kaiser Permanente Californie Du sud, Los Angeles, CA,; Kaiser Permanente Californie Du sud, San Diego, CA,; Kaiser Permanente Californie Du nord, Ville du Séquoia, CA,; Cedars-Sinai, Los Angeles, CA,; Kaiser Permanente Californie Du nord, Vallejo, CA
L'article original
Résumé :
Bevacizumab (BV) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le facteur de croissance de l'endothelium vasculaire (VEGF). Basé sur l'activité prometteuse de BV dans le traitement du glioblastome périodique, nous menons un essai de phase II pour déterminer si un traitement d'attaque du glioblastome récemment diagnostiqué avec BV peut être plus avantageux que de retenir BV au retour. Dans cet essai, nous évaluons la sécurité et l'efficacité de BV combinées avec le niveau standard de soin de radiothérapie et Temodal pour glioblastome récemment diagnostiqué.
Méthodes :
C'est un essai de phase II pour malades avec glioblastome récemment diagnostiqué sans traitement antérieur. Le point fondamental est la survie totale, les points secondaires, le temps à progression, TTP et le taux de survie à 12 mois. La thérapie a commencé 3-5 semaines après la chirurgie avec BV (10 mg/kg chaques 2 semaines), Temodal, TMZ à 75 mg/m2 journalier), radiothérapie externe (30 séances de 2 grays) le même jour. Après achèvement de la radiothérapie, les malades ont été placés sur une phase d'entretien de BV (10mg/kg chaques 2 semaines) et Temodal, TMZ (150-200 mg/m2, 5/28 jours) jusqu'à progression ou 24 mois après quoi les malades sont maintenus alors seulement sur BV.
Résultats :
70 malades avec glioblastome récemment diagnostiqués ont été inscrits entre août 2006 et novembre 2008 à UCLA et Kaiser Permanente (KP) (Californie Du nord et Du sud). Tous les malades avaient des résections pour conserver un échantillon congelé (>200mg) qui a été rassemblé. L'âge médian était de 57,4 ans (gamme 31-75 ans). la méthylation du gène MGMT a été vérifiée chez 52/70 malades avec à peu près 40% qui montraient une méthylation. Les événements adverses sévères ont inclus les ischémies (caillots), les embolies pulmonaires, l'échec de la cicatrisation, la perforation gastro-intestinale et le dysfonctionnement rénal. Les cas isolés d'indifférence rétinienne et de névropathie optique ont aussi été observés. 35/70 malades ont été sortis de l'essai (26 pour progression et 9 pour évènements adverses. Le temps à progression TTP par analyse Kaplan-Meier est prometteur comparé à un groupe témoin UCLA/KP de malades qui ont reçu le régime RT/TMZ conventionnel.
Conclusions :
L'addition de BV au régime standard d
e TMZ et RT pour GBM récemment diagnostiqué est bien toléré et montre une efficacité prometteuse.
Notre avis : bien toléré par la moitié des malades, les autres sont sortis de l'essai.


2ème dossier Asco 2009
2001-NABTT 0306: essai randomisé de p)hase II de Cilengitide (EMD 121974) conjointement avec Temodal concomitant en adjuvant avec la radio chimiothérapie de Temodal chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqués.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2001)
Author(s): L. B. Nabors, T. Mikkelsen, T. Batchelor, G. Lesser, M. Rosenfeld, X. Ye, S. Piantadosi, J. Olson, S. Brem, S. Grossman; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; Henry Ford Hospital, Detroit, MI; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Emory University, Atlanta, GA; Moffitt Cancer Center, Tampa , FL

L'article original
Résumé :
EMD 121974 (Cilengitide) est un inhibiteur du récepteur d'intégrine sélectif qui est bien toléré et qui a démontré une activité biologique chez les malades avec gliome malin. Les objectifs de cet essai de phase II sont de déterminer la sécurité quand Cilengitide est combiné avec la radiochimiothérapie de Temodal et d'estimer la survie totale pour deux doses différentes dans le glioblastome récemment diagnostiqué.
Méthodes :
112 malades ont été inscrits dans cet essai de NABTT. Cilengitide a été administré deux fois par semaine en infusion intra-cranienne d'une heure pour 18 malades traités dans une phase d'approche de s écurité par 6 malades à la dose test de 500 mg, puis 1000 mg, et enfin 2000 mg. Après achèvement de la sécurité, 94 malades étaient randomisés en 2 groupes, 500 mg ou 2000 mg. Aujourd'hui, 55/112 (49%) des malades sont morts. La survie totale a été estimée en utilisant tous les malades de cet essai quel que soit la dose de Cilengitide.
Résultats :
L'âge médian était de 55 ans (gamme: 22-88 ans) et le KPS médian était de 90 (gamme: 60-100). 86/112 (76,8%) avait subi une exérèse en chirurgie initiale et 25/112 malades (22%) avait une biopsie. Il n'y avait pas de DLTs pendant la phase initiale de sécurité. Le temps de survie médian estimé est de 18,9 mois pour malades traités avec RT+TMZ+EMD. Le procès a été clos le 31 décembre 2007. 89/112 malades étaient vivants 1 an après le diagnostic initial. La survie totale à 12 mois pour tous les malades est de 79,5%. La méthylation du promoteur MGMT et la survie basée sur les niveaux de dose reçus ne sont pas disponibles actuellement.
Conclusions :

EMD 121974 (cilengitide) est bien toléré quand il est combiné avec la radiochimiothérapie standard (TMZ+RT) et peut améliorer la survie pour les malades diagnostiqués avec glioblastome GBM avec des différences substantielles comparées avec la survie médiane estimée et observée dans l'essai EORTC (Stupp, N Engl J Med, 2005).
Notre avis : traitement déjà analysé par GFME, prometteur pour seulement les patients avec MGMT silencieux. On attend donc les données avec MGMT que l'on connait déjà depuis l'Asco 2007.

3ème dossier Asco 2009
2002-Essai de phase II étudient de radiochimiothérapie suivi par Temodal adjuvant et poly-ICLC chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué, survies à 12 et 18 mois (NABTT 0501).
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2002)
Author(s): M. R. Rosenfeld, M. Chamberlain, S. A. Grossman, D. M. Peereboom, G. J. Lesser, T. T. Batchelor, S. Desideri, A. M. Salazar, X. Ye, New Approaches to Brain Tumor Therapy: A CNS Consortium; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; University of Washington, Seattle, WA; Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Oncovir, Inc., Washington, DC

L'article original :
Résumé :
Le polyinosinic-polycytidylic (Poly-ICLC), est un ARN double qui stimule une variété de mécanismes de défense de l'hôte y compris les lymphocites T-Cell et Natural Killer, les cytokines anti-prolifératives et les effets anti-viraux. L'objectif de cette étude était de déterminer la sécurité et l'efficacité de Poly-ICLC quand il est ajouté au traitement adjuvant pour glioblastome récemment diagnostiqué.
Méthodes :
Malades récemment diagnostiqués, plus de 18 ans avec glioblastome histologiquement prouvé sont éligibles. Les patients ont reçu la radiothérapie externe standard avec Temodal (Temozolomide) basse dose journalière concourante (TMZ) (75 mg/m2/jour) suivi de cycles adjuvant de TMZ 5/28 jours (150-200 mg/m2) (semaine 1) et d injections intramusculaires de Poly-ICLC (20 mg/kg) 3 fois par semaine (semaines 2-8, soit 21 injections) avec la semaine 9 sans traitement et aucune limite au nombre de cycles adjuvants (TMZ + Poly-ICLC). Les IRMs ont été réalisées avant chaque cycle.
Résultats :
97 malades inscrits (60 hommes), âge médian de 56 ans (gamme 21-85 ans), KPS médian de 90 (gamme 60-100). 14 malades n'ont pas commencé le traitement adjuvant (5 sur demande et 4 sur retrait de l'investigateur, 2 pour maladie progressive, 1 mort, 1 toxicité et 1 autre). Les toxicités CTC les plus fréquentes de niveau 3-4 se sont produites dans plus de 5% des sujets au moins peut-être en rapport avec Poly-ICLC. Leucopénie (20%), thrombocytopénie (14%), anémie (13%), neutropénie (10%), et Transaminases SGPT (9%) ou élévation de la phosphatase alcaline (7%). 2 morts pendant le traitement adjuvant ont été considérés improbablement apparentés à Poly-ICLC. Aujourd'hui 71/97 malades ont survécu à au moins 12 mois de diagnostic. La survie médiane estimée pour la cohorte entière était 17,2 mois (15,5-19,3 mois). La survie totale pour la cohorte à 12 mois était de 73,2% (63%-82%) et à 18 mois de 47.4% ( 37-58%). Pour les seuls patients 18-70 ans, la survie totale à 18 mois était de 51,8% (41-63%). Cela est meilleur que pour l'essai EORTC 26981/22981 qui a rapporté une survie totale à 18 mois de 39.4% (33,8-45,1).
Conclusions :
L'addition de Poly-ICLC au traitement standard pour glioblastome récemment diagnostiqué est bien tolérée. Les données de survie à 12 et 18 mois su
ggèrent une efficacité augmentée comparée seulement à la radiochimiothérapie standard avec adjuvant TMZ.
Notre avis : un petit plus avec beaucoup de piqûres

4ème dossier Asco 2009
2003-Statistiques de survie courantes pour malades avec glioblastome récemment diagnostiqué traité avec radiothérapie et Temodal (Temozolomide) aux États-Unis
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2003)
Author(s): S. A. Grossman, X. Ye, S. Piantadosi, S. Desideri, L. B. Nabors, M. Rosenfeld, J. Fisher, NABTT CNS Consortium; Johns Hopkins Medicine, Baltimore, MD; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
L'article original :

Résumé :
Beaucoup d'agents nouveaux sont étudiés en combinaison avec la radiochimiothértapie de Temodal, Temozolomide (RT+TMZ) dans le glioblastome récemment diagnostiqué qui utilise la survie comme point final. Cette phase à 1 seul bras de phase II projette de comparer leurs résultats avec ceux rapportée par l'essai de phase III EORTC RT+TMZ (Stupp, NEJM, 2005).
Méthodes :
Le NABTT CNS Consortium a complété la radiochimiothérapie de Temodal RT+TMZ+ 3 nouveaux agents en utilisant les mêmes critères d'éligibilité. 281 malades avec glioblastome récemment diagnostiqué ont été inscrits. Les agents nouveaux étaient Talampanel (72 pts), Poly ICLC (97 pts), et Cilengitide (112 pts). Les données de la survie qui émergent de ces études ont été comparées avec les données EORTC publiées.
Résultats :

L'âge médian, le KPS, et le % de chirurgie pour les malades EORTC était de 56 ans, 86%, et 84% et pour malades NABTT qui ont reçu Talampanel de 60 ans, 90, et 77%, Poly ICLC 56 ans, 90, 86%, et Cilengitide 55 ans, 90, et 76%. 247 malades (88%) était des patients entre 18-70 ans, comparable à la population patiente de l'essai EORTC. Actuellement les données de survie disponibles pour NABTT et EORTC sont fournies ci-dessous. Le statut de méthylation de MGMT et la survie basé sur les niveaux de dose ne sont pas disponibles actuellement.
Conclusions :
Les survies des malades avec glioblastome récemment diagnostiqués traités avec RT+TMZ + les 3 agents nouveaux dans 9 institutions NABTT entre 2005 à 2008 paraissent supérieures à la radiochimiothérapie RT+TMZ de 85 institutions de l'essai EORTC entre 2000 et 2002. Ces résultats n
e paraissent pas apparentés à un agent efficace particulier. En conséquence, la prudence devrait être exercée quand il s'agit de comparer des résultats d'essai récemment mené à une population patiente de l'essai EORTC publiées.

Essai
Survie médiane
Surv. à 12 mois
Surv. à 24 mois
EORTC (n=287)
14,6
61%
26%
NABTT (n=247)
19,3
80%
non disponible
Talampanel (n=60)
20,3
78%
42%
Poly ICLC (n=85)
18,3
79%
non disponible
Cilengitide (n=102)
21,9
82%
non disponible

Notre avis : un petit plus pour les 3 agents, avec un petit avantage au Cilengitide, mais les périodes et les populations sont différentes. Il aurait fallu un groupe témoin RT+TMZ

5ème dossier Asco 2009
2004-Essai de phase I/II d'Erlotinib et Temsirolimus pour les malades avec gliomes malins périodiques (MG) (NABTC 04-02).
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2004)
Author(s) : S. M. Chang, J. Kuhn, K. Lamborn, T. Cloughesy, I. Robins, F. Lieberman, A. Yung, J. Dancey, M. Prados, P. Wen; Neuro Onc Svc UCSF, San Francisco, CA; University of Texas Health Sciences, San Antonio, TX; UCLA, Los Angeles, CA; Unversity of Wisconsin, Madison, WI; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; National Cancer Institute, Bethesda, MD; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

L'article original :
Résumé :
Les glioblastomes (GBM) ont fréquemment des amplification/mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR et une inactivation de PTEN. Bien que les inhibiteurs EGFR seuls et les inhibiteurs de mTOR seuls aient une activité limitée, les combinaisons de ces agents peuvent être plus efficaces.
Méthodes :
Le Consortium de Tumeur du Cerveau Nord Américain NABT a mené un essai de phase I/II pour étudier Erlotinib (Tarceva), un inhibiteur de EGFR en combinaison avec Temsirolimus, un inhibiteur de mTOR dans les gliomes malins MG périodique. Les critères d'éligibilité étaient un glioblastome histologiquement prouvé ou gliome anaplastic (AG), en progression radiologique, patients >18 ans, KPS >60, moelle épinière normale. Il n'y avait aucune limite sur le nombre de rechutes antérieures pour la phase I et pas plus de deux rechutes antérieures pour la phase II. Les malades ne doivent pas recevoir des antiépileptiques enzyme-induisant. La dose d'Erlotinib était de 150 mg/jour en phase I et le dosage augmenté jusqu'au maximum de 200mg/jour en phase II selon la tolérance. Les malades ont reçu initialement Temsirolimus en intraveineuse, une fois chaque semaine et la dose a été ajusté selon la toxicité. L'escalade a été exécutée par groupe de 3. Le maximum de dose tolérée MTD a été défini comme la dose avec 1/6 ou moins malades avec les toxicités dose-limitante. 22 malades ont été inscrits (15 GBM; 7 AG), âge Médian de 54 ans (26-74 ans); KPS 90 médian (70-100); 1 rechute antérieure médiane (0-3). Le MTD a été déterminé être 150 mg de Tarceva quotidien combiné chaque semaine avec 15 mg de Temsirolimus. Les évènements contraires, DLTs étaient la rougeur, le muguet et les transaminases. Les données pharmacocinétiques étaient semblables à delles de Erlotinib en agent seul et Temsirolimus agent seul. Il n'y avait aucune interaction entre les deux médicaments. AUC accumulation ratios entre cycle 1 et 2 pour Erlotinib et OSI-420 étaient de 3,6 et 4,6, respectivement. En phase II, il y avait 56 malades, 40 GBM; 16 AG, âge médian de 47 ans (20-72); KPS 90 médian (gamme 60-100), 1 rechute antérieure médiane (gamme 1-3). 6 malades ont cessé la thérapie par suite de toxicités. Pour les malades avec GBM, il n'y avait aucune réponse partielle PR, 30% de maladie stable SD, et PFS6 était de 12,5%. Pour les malades AG il y avait 12,5% de PR, 12,5% de SD, et PFS6 était 6,25%.
Conclusions :

La combinaison de Tarceva (Erlotinib) et Temsirolimus a été associée avec un plus haut degré inattendu de toxicités et avait une activité minime dans le gliome malin MG périodique.
Notre avis : Tarceva n'a jamais brillé, mais là encore moins.

6ème dossier Asco 2009
2005-Essai de phase I/II de Sorafenib (Nexavar) et Tarceva (Erlotinib) pour malades avec glioblastome périodique (GBM) (NABTC 05-02).
Citation: Phase I/II étudient de sorefenib et erlotinib pour les malades avec glioblastoma périodique (GBM) (NABTC 05-02).
Author(s): M. Prados, M. Gilbert, J. Kuhn, K. Lamborn, T. Cloughesy, F. Lieberman, V. Puduvalli, H. I. Robins, A. Lassman, P. Y. Wen; UCSF, San Francisco, CA; M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; UT San Antonio, San Antonio, TX; UCLA, Los Angeles, CA; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; University of Wisconsin, Madison, WI; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

L'article original :
Résumé :
Les monothérapies avec des agents ciblants seuls ont déçu dans le glioblastome GBM. La thérapie de combinaison qui vise simultanément EGFR et les protéine kinases peut être plus efficace.
Méthodes :
NABTC a mené un essai de phase I/II qui étudie Sorafenib (inhibiteur VEGFR/PDGFR/Raf) en combinaison avec Erlotinib (Tarceva) (inhibiteur EGFR) dans le GBM périodique. Les critères d'éligibilité ont inclus le glioblastome histologiquement prouvé GBM, en progression radiologique,âge > 18 ans, KPS> 60, réserve de la moelle osseuse adéquate. Il n'y avait aucune limite sur le nombre de thérapies antérieures pour la phase I et pas plus de 2 rechutes antérieures pour la phase II. Aucun patient sous antiépileptique enzyme-induisant n'a été admis. La dose découverte a utilisé un standard de 3 patients à la fois, 3 + 3 et le MTD a été défini comme la dose avec DLTs en 1/6 ou moins des malades. Le point final pour la phase II était PFS6. Un second ajout de malades a été utilisé. Si plus de 4 des 19 malades initiaux accomplissait PFS6, 14 malades supplémentaires seraient accumulés pour un total de 33 malades.
Résultats :
En phase I, 17 malades ont été inscrits. Âge médian de 50 ans (35-69 ans); 1 chimiothérapie antérieure médiane (gamme 1-3). Les doses initiales étaient pour Sorafenib, 200 mg et Erlotinib 100mg par jour. le MTD était de 400 mg quotidien de Sorafenib combiné quotidiennement avec 100 mg d'Erlotinib. À cette dose 1/6 malades évaluables avaient un DLT (niveau 4 de lipase). Les autres niveaux 3 ou 4 de toxicités étaient les transaminases, l'hypertension, l'hypophosphatémie, et l'augmentation de lipase. Les études Pharmacocinétiques n'ont pas montré de modifications dans le PK de Sorafenib, ni aucune accumulation d'Erlotinib, qui suggèrerait une interaction entre les 2 médicamens. Il n'y avait pas de changement du métabolisme d'Erlotinib par Sorafenib et inversement. En phase II, 19 malades ont été inscrits, âge Médian de 51 ans (30-75 ans); 2 chimiothérapies antérieures médiane (gamme 1-3).Les toxicités de la phase II et les résultats ne sont pas encore disponibles à ce moment.
Conclusions :

Cette combinaison a été tolérée modérément bien. le MTD était au-dessous ce que qui avait été trouvé dans une autre phase de combinaison. Sorafenib a affecté le PK d'Erlotinib qui prévient l'accumulation de la drogue.
Notre avis : on attend de voir les résultats.

7ème dossier Asco 2009
2006-Essai de phase I/II de Sorafenib et Temsirolimus pour les malades avec glioblastome périodique (GBM) (NABTC 05-02
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2006)
Author(s): P. Y. Wen, T. Cloughesy, J. Kuhn, K. Lamborn, L. E. Abrey, F. Lieberman, H. I. Robins, J. Wright, M. D. Prados, M. Gilbert; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; University of Texas, San Antonio, San Antonio, TX; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA; University of Wisconsin, Madison, WI; National Cancer Institute, Bethesda, MD; M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX
L'article original :
Résumé :

Origine: L'activité de thérapie moléculaire visée avec les agents seuls a déçu dans le glioblastome GBM. La thérapie de la combinaison qui vise simultanément le PI3k/Akt/mTOR et le chemin MAP kinase peut être plus efficace.
Méthodes :

Le Consortium de Tumeur du Cerveau nord-américain a mené un essai de phase II qui évalue Sorafenib (inhibiteur de VEGFR/PDGFR/Raf) en combinaison avec Temsirolimus (inhibiteur du mTOR) dans le glioblastome GBM périodique. Les critères d'éligibilité étaient un glioblastome histologiquement prouvé GBM, en progression radiologique, malades de plus de 18 ans, KPS> 60, moelle osseuse normale, et fonction de l'organe correcte. Il n'y avait aucune limite sur le nombre de rechutes antérieures pour la phase I et pas plus de 2 rechutes antérieures pour la phase II. Aucun antiépileptique enzyme-induisant n'a été accepté. La dose découverte a utilisé le shéma standard 3 + 3 avec le MTD défini comme la dose avec DLTs chez 1/6 des malades. Le point final pour la phase I était la survie sans progression à 6 mois, PFS6. N 2 étape dessin a été utilisé. Si plus de 4 des 19 malades initiaux ont accompli PFS6, 14 malades supplémentaires seraient accumulés pour un total de 33 malades.
Résultats :
En phase I, 13 malades ont été inscrits. L'âge médian était de 50 ans (32-59 ans), chimiothérapie antérieure médiane de 1 (1-3). Les injections initiales de Sorafenib se font en intraveineuse, une fois par semaine à 200 mg et Temsirolimus à 25 mg. Le MTD était à 400 mg de Sorafenib quotidien combiné chaque semaine avec 25 mg de Temsirolimus. À ce dosage, 1/6 des malades avait un DLT (niveau 3 de thrombocytopénie). Parmi les autres niveaux 3 ou 4 de toxicité, les transaminases, l' hypophosphatémie, la fatigue, la diarrhée, et l'hyperlipidémie. Les données Pharmacocinétiques étaient semblables à celles de Sorafenib, agent seul et Temsirolimus, agent seul qui suggèrent qu'il n'y avait aucune interaction considérable entre les deux médicaments. En phase II, 19 malades ont été accumulés, ceux de la phase I. Age Médian 50 ans (24-64 ans), rechutes antérieures médianes de 1 (gamme 1-2). Un malade a été trouvé pour ne pas avoir de GBM à la révision centrale. Aucun malade n'est resté en survie sans progression à 6 mois, bien que 2 malades aient interrompu le traitement avant 26 semaines pour un autre que la progression (thérapie alternative, ischémie cérébrale). Comme résultat, l'étude a été terminée et n'a pas été continué à la deuxième étape.
Conclusions :
La combinaiso
n de Sorafenib et Temsirolimus a été modérément bien tolérée mais n'a pas démontré une efficacité suffisante dans le glioblastome GBM périodique pour garantir un essai supplémentaire.
Notre avis : Sorafenib et Temsirolimus, toxiques et inefficaces.

8ème dossier Asco 2009
2007-Sécurité d'Avastin (Bevacizumab) chez les malades avec métastases au système nerveux central.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2007)
Author(s):
U. P. Rohr, S. Augustus, S. F. Lasserre, P. Compton, J. Huang; F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland; Genentech, Inc., South San Francisco, CA
L'article original :
Résumé :
Le taux d'hémorragie du CNS (CH) chez les malades avec métastases au cerveau qui ne reçoivent pas Avastin (Bevacizumab) (BV) sous traitement est de 5%-29%, selon le type de la tumeur. Les malades avec métastases CNS ont été régulièrement exclus de la plupart des essais cliniques avec BV, en s'appuyant sur les hémorragies dans le carcinome hepatocellulaire avec métastase CNS. Dans ce type de tumeur particuliere, jusqu'à 87,5% d'hémorragies a été rapporté comme un taux de l'origine de CH sans usage BV. La sécurité chez les malades BV-Traités avec les métastases CNS a été examinée pour déterminer si l'exclusion de ces malades des essais cliniques est encore justifiée.

Méthodes :
Une analyse rétrospective a été menée en utilisant les données de sécurité de plusieurs essais. 13 phases II contrôlées et randomisées ou phases III (RCTs), puis 2 essais ouvertssprogressifs MO19391 (ATHÉNA) et MO19390 (VOILE). Pendant que les malades avec les métastases CNS connues, basé sur IRM ou signes cliniques et symptômes, étaient exclus, les malades ont été trouvés pour avoir des lésions CNS alors que les métastases CNS étaient méconnues à entrée de l'essai ou ont été développées ultérieurement et encore 2 essai AVF3752g et AVF3671g pour cancer du poumon NSCLC où l'inclusion des malades avec métastases CNS sous Avastin a été permis. La fréquence des hémorragies CH chez les malades avec des métastases du cerveau a été mesurée dans chaque essai.
Résultats :

Dans 13 essais RCTs, avec un total de 8443 malades avec cancer localement avancé, nonrésectable, métastatique, rénal, pancréatique, cancer colorectal, ou poumon NSCLC, les métastases du cerveau ont été identifiées chez 187 malades (91 dans le bras Avastin BV et 96 dans le bras contrôle. 3/91 du bras Avastin (3.29%) ont développé le niveau 4 d'hémorragie cérébrale CH, et 1/96 dans le bras contrôle (1.04%) a développé un niveau 5 d'hémorragie cérébrale. Dans les essais ouverts aucun CH n'a été rapporté chez 68/3.252 malades avec métastases des 3.252 malades inscrits. Dans 2 essais dont les malades avec les métastases CNS ont été traités avec Bevacizumab, 1/83 patient (1,2%) traité par BV a a développé un niveau 2 d'hémorragie cérébrale CH.
Conclusions :
Dans cette étude rétrospective, les taux d'hémorragie cérébrales CH chez les malades BV-Traités avec métastases CNS sont faibles, et paraît logique avec les taux historiques de CH dans ces populations patientes. Les prochains essais sont supposés fournir des données supplémentaires concernant le risque de CH dans les malades primaires et métastasiques des tumeurs du CNS.
Notre avis: Avastin soigne les cancers primaires et les métastases au cerveau sans trop de risques d'hémorragie cérébrale.

9ème dossier Asco 2009
2008-Radiothérapie adjuvante sur la totalité du cerveau contre observation après radiochirurgie ou résection chirurgicale de 1-3 métastases cérébrales. Résultats de l'étude EORTC 22952-26001
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2008)
Author(s): R. P. Mueller, R. Soffietti, M. U. Abacioglu, S. Villa, F. Fauchon, B. G. Baumert, L. Fariselli, T. Tzuk-Shina, L. Collette, M. Kocher; University of Cologne, Koeln, Germany; University of Torino, Torino, Italy; Marmara University Hospital, Istanbul, Turkey; Hospital Germans Trias i Pujol, ICO, Barcelona, Spain; Centre Haute Energie, Nice, France; Maastricht University Medical Centre (MUMC), GROW (School for Oncology), Maastricht, Netherlands; Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; Rambam Health Care Campus Oncology Institute, Haifa, Israel; EORTC Data Centre, Brussels, Belgium; Klinik und Poliklinik fuer Strahlentherapie, Koeln, Germany

Résumé :

EORTC et des groupes de Tumeur de Cerveau ont mené un essai de phase III pour définir le rôle adjuvant de la radiothérapie entière de cerveau (WBRT) après le traitement local (chirurgie ou radiochirurgie) des métastases de cerveau. On partait de l'hypothèse que WBRT augmenterait la durée de l'indépendance fonctionnelle du patient en réduisant le nombre de rechutes intracrâniennes.
Méthodes :
Les patients éligible à la radiochirurgie (RS) avaient de 1-3 métastases de tumeurs solides (SCLC) diamètre inférieur ou = 3,0 centimètres (<= 2,5 centimètre pour 2-3 lésions). En cas de chirurgie (S), une résection complète était obligatoire. Seulement les patients sans ou avec maladie systémique stable ou avec tumeurs fondamentales asymptomatiques synchrones, PS 0-2 ont été permis. Les atients ont été randomisés pour la radiothérapie adjuvante WBRT ou l'observation (OBS). Le point final était la survie avec indépendance utilitaire mesurée par détérioration PS > 3.

Résultats :
Dans la période 1996-2007, 359 patients ont été recrutés. 160 pts chirurgicaux avaient résection d'1 (96%) ou 2 (4%) métastases, et 185 (de 199 pts programmés) avait RS (dose 20Gy marginale, cible dose 25Gy) d'1 (67%), 2 (23%), ou 3 (10%) lésions. La radiothérapie adjuvante entière de cerveau (30Gy/10 fractions) a été donnée à 166/180 pts. (92%) randomisés pour WBRT et à 4/179 pts (2%) dans le bras OBS. Le temps médian à progression PS> 3 étaient de 9,8 mois (8,0 - 11,7) dans le bras OBS et de 9,8 mois (7,8 - 12,6) dans le bras WBRT. Il a été influencé considérablement par le PS initial et le statut de la maladie systémique. La survie Totale était de 10,9 mois (9,2 - 14,6) dans les deux bras. La fréquence cumulative de progression intracrânienne à 6 et 24 mois était de 39,7% (32,5 - 46,8) et 54,0% (46,7 - 61,3) des pts OBS, mais seulement 15,2% (9,9 - 20,5) et 31,4% (24,5 - 38,2) des pts WBRT. La progression intracrânienne était une cause de mort chez 77/179 pts (43%) du groupe OBS et dans seulement 45/180 pts (25%) du groupe WBRT.
Conclusions :
Après la radiochirurgie ou la chirurgie de 1-3 métastases de cerveau, La radiothérapie adjuvante WBRT réduit la fréquence de rechutes intracrânienne mais ne prolonge pas le temps d'indépendance fonctionnelle ni le temps du survie total. Les résultats mis à jour seront présentés lors de la Réunion.
Notre avis : aucune différence entre les groupes OBS et WBRT, des économies en perspective.
10ème dossier Asco 2009
2009-Essai de phase II de Gimatecan oral chez les adultes avec glioblastom périodique.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2009)
Author(s): J. Hu, P. Y. Wen, L. E. Abrey, C. Fadul, J. Drappatz, N. Salem, A. Amato, P. Carminati, J. Supko, F. Hochberg; Massachusetts General Hospital, Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH; Sigma-Tau Research, Inc., Gaithersburg, MD; Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Reiunite S.p.A., Pomezia, Italy; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Cancer Center, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA

L'article original :
Résumé :
Gimatecan est un inhibiteur de topoisomérase, une camptothécine lipophile (affinité pour les graisses) orale nouvelle connue sous les nom de ST1481, NVP-LBQ707 qui a montré en préclinique une activité supérieure à Iritonécan et Topotecan contre plusieurs lignes cellulaires de xénogreffes humaines de gliomes.
Essai Asco 2007
(49ème dossier, IGR France)
Méthodes :
Nous avons mené un essai multicentrique de phase II pour évaluer l'efficacité de Gimatecan chez les adultes avec glioblastome périodique. Les critères d'éligibilité étaient 1 seul traitement antérieur pour maladie périodique, âge > 18 ans, ECOG performance statut 0 ou 1, et fonction de l'organe normale. Les malades sous antiépileptiques enzyme-induisant ont été exclus. Gimatecan a été donné au dosage de 1,22 mg/m2, oralement, une fois quotidiennement pour 5 jours consécutifs sur un cycle de 28 jours. La réponse radiographique a été évaluée par IRM après chaque deuxième cycle. Le point final de l'étude était PFS à 6 mois.
Résultats :
29 malades ont été inscrits, âge médian de 58 ans (gamme, 25-77 ans); 58,6% de femmes; tous avaient reçu la chirurgie antérieure, la radiothérapie, et au moins un régime de chimiothérapie. La dose journalière a été réduite à 1,0 mg/m2 après que quatre des 10 premiers malades aient éprouvé le niveau 4 de toxicité hématologique. 1 malade a été retiré de l'essai dû à la toxicité de niveau 3 de leucopénie et thrombocytopénie. Le délai de traitement a été respecté chez 11/29 malades (38%) et la réduction de la dose était nécessaire chez 8/29 malades (28%). Des tocicités, traitement-apparenté de niveau 3/4 toxicités ont inclus la thrombocytopénie (17,2%), la leucopénie (17.2%), et la neutropénie (10,3%). Seul 1/19 malades traités avec 1,0 mg/m2/jour a éprouvé le niveau 3/4 de toxicité hématologique. La réduction de 18% de la dose journalière a provoqué une baisse de 19% dans la concentration de Gimatecan dans le plasma avant l'administration de la 5ème dose journalière (56 ± 23 contre 45 ± 20 ng/mL) et une baisse de 33% dans l'AUC pour la dose 5 (8,0±4.8 contre 5,3±4.2 ng*h/mL). 1 seul malade a eu une réponse radiographiquec partielle selon les critères de Macdonald, et la maladie stable était la meilleure réponse pour 13/29 malades. Tous les autres malades avaient la maladie progressive après 2 cycles de thérapie. 3/29 malades seulement (12%) était sans progression à 6 mois. Le temps médian à progression était de 12,0 semaines (7,0, 17,0).
Conclusions :
Le traitement avec Gimatecan seul 1,0 mg/m2/jour pour 5 jours, et répété chaque 28 jours a montré une efficacité minime.
Notre avis : pour être minime, c'est minime.

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