GFME ASCO 2016/11-20
05/06/2016
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ASCO 2016 dossiers 11-20/69 des tumeurs de cerveau

Asco 2016
2011

Asco 2016
2012 Un essai de phase I de GDC-0084, un inhibiteur PI3K/mTOR GDC-0084 dans les malades avec gliome de haut grade progressif ou récurrent. Patrick Y. Wen
ORIGINAL

Author(s): Patrick Y. Wen, Timothy Francis Cloughesy, Alan Olivero, Xuyang Lu, Lars Mueller, Alexandre Fernandez Coimbra, Elizabeth Robins Gerstner, Jordi Rodon Ahnert;
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; UCLA, Los Angeles, CA; Genentech, Inc., South San Francisco, CA; Genentech, Inc., San Francisco, CA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Medical Oncology, Vall d'Hebron University Hospital and Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espagne

Résumé :
GDC-0084 est
une petite molécule qui pénètre bien dans le cerveau et un inhibiteur puissant de la phosphoinositide 3-kinase et de la kinase mTOR. Un premier essai de phase I, chez l'homme, en escalade de dose a été mené chez des malades avec des gliomes de haut grade.
Méthodes :
GDC-0084 a été administré oralement,
une fois chaque jour sur un programme de dosage pour évaluer les caractéristiques de sécurité et la pharmacocinétique (PK). Le plasma pour analyse PK a été prélevé les jours 1 et jour 8 sur un cycle de 15 jours. Un Pet Scan FDG-PET a été exécuté à ligne de base et pendant le traitement.
Résultats :
47 patients ont participé en 8 cohortes d'escalade de dose consécutives (2-65 mg). Les toxicités Dose-Limitante (DLTs) ont été rapportées, l'une de niveau 2 de bradycardie et un niveau 3 d'ischémie du myocarde (15 mg), un niveau 3 de stomatite (45 mg) et deux cas de niveau 3 d'inflammation des muqueuses (65 mg). Le MTD était de 45 mg. Les événements contraires les plus fréquents (AE) attribués à GDC-0084 étaient la fatigue, l'hyperglycémie, la nausée, l'hypertriglycéridémie, la rougeur, l'hypophosphatémie, la baisse d'appétit, la diarrhée, et la stomatite. Les données PK ont montré une augmentation linéaire et proportionnelle à la dose, avec une demi-vie positive au dosage en une fois chaque jour (t1/2 ~19 hr). À la dose de 45 mg la concentration était suffisante pour une activité antitumorale observée dans les modèles de xénogreffes. Sur Pet Scan FDG-PET, 5/27 malades (18.5%) évaluable on observe une réponse partielle PR métabolique. En outre, une tendance vers 4X4 médian diminué dans cerveau normal a été observée à doses de QD de =45 mg, en suggérant une pénétration dans le système nerveux CNS du médicament. Chez 2 spécimens d'exploration disponibles, GDC-0084 a été détecté à des niveaux identiques dans la tumeur du cerveau et dans le tissu du cerveau, avec un quotient tissu/tumeur de cerveau sur plasma supérieur à 1 et 0,5, respectivement. Des malades évaluables, 26/47 malades (55,3%) avaient une meilleure réponse totale de la maladie progressive, 19/47 malades (40,4%) avait la maladie stable.
Conclusions :
Le profil de sécurité a démontré
des évènements contraires AEs classiques aux inhibiteurs Pi3K/mTOR. Les Pet Scan FDG et les données de concentration dans les tissus de tumeur de cerveau suggèrent que GDC-0084 traverse bien la barrière du cerveau du sang, avec une distribution constante partout dans le cerveau.
Information de l'essai clinique: NCT01547546

Asco 2016
2013  Un essai de phase I de MLN0128 et bevacizumab dans les malades avec les glioblastome récurrents et les autres tumeurs solides. Lakshmi Nayak
ORIGINAL

Author(s): Lakshmi Nayak, John L. Hays, Alona Muzikansky, Sarah C. Gaffey, Khanh Tu Do, Vinay K. Puduvalli, Eudocia Quant Lee, Mikael L. Rinne, Andrew David Norden, Rameen Beroukhim, Patrick Y. Wen, L. Austin Doyle, Helen X. Chen, Geoffrey Shapiro, David A. Reardon; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Center/Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH; Dana-Farber Cancer institute, Boston, MA; Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA; DFCI, Boston, MA; Greenbaum Cancer Ctr, Baltimore, MD; CTEP National Cancer Institute, Rockville, MD; Dana-Farber Cancer Institute/ Harvard Cancer Center, Boston, MA Etats-Unis

Résumé :
La voie P13K/Akt/mTOR joue un rôle central dans la croissance cellulaire et la survie dans une variété de cancers. MLN0128 est un inhibiteur TORC1/2 oral. Bevacizumab est un anticorps monoclonal qui vise VEGF avec une activité dans quelques cancers, y compris le glioblastome (GBM).
Méthodes :
Ce programme d'évaluation thérapeutique (phase CTEP) est un essai de phase I dose escalade, schéma 3+3 pour déterminer le maximum de dose toléré MTD/recommandé entre 2 doses (RP2D) de MLN0128 quand il est administré chaque jour avec bevacizumab (10 mg/kg chaque 2 semaines et inclut une expansion de la dose au MTD/RP2D pour le glioblastome GBM récurrent (n=10) et le cancer endométrial/ovarien récurrent (n=30) malades (malades). L'éligibilité inclut la confirmation histologique GBM récurrent ou autres tumeurs solides avancées, >18 ans, KPS> 60, moelle épinière adéquate et fonction de l'organe. La dose initiale de MLN0128 était quotidiennement de 3 mg.
Résultats :

36 patients ont participé (12 en escalade de dose et 24 en expansion de la dose). L'âge médian et le KPS médian etaient respectivement de 56 ans (gamme: 25-74) et 80% (gamme 70-100), et 25/36 étaient des femmes. Le diagnostic histologique a inclus des glioblastomes GBM (n=16), des cancers ovariens (n=14) et des cancers de l'endomètre (n=6) c. 3 dosages de MLN0128 ont été évalués 3,4 et 5 mg chaque jour. Seulement 1 limite de dose s'est produite, 1 niveau 3 de fatigue au niveau de la dose de 5 mg. Il y avait 31 évènements contraires de niveau 3 apparentés et 1 niveau 4. La plupart des toxicités communes étaient l'irréflexion, l'hypercholestérolémie, des symptômes gastro-intestinaux, lymphopénie et fatigue. Le nombre médian de cycles complétés était de 2 (gamme, 1-17). 16 patients ont quitté l'essai pour progression de la maladie, 8 ont été retiré, 2 sur décision patient/physicien, 3 pour toxicité, 1 autre raison et 6 restent sur le traitement. La meilleure réponse au traitement parmi les patients avec glioblastome, GBM, était une réponse complète (n=1), une réponse partielle (PR, n=3), et la maladie stable (SD, n=6). 3 malades avec cancer ovariens ont accompli 1 PR et 8 SD, pendant que 2 malades avec cancer de l'endométre ont eu la maladie stable SD.
Conclusions :
Le RP2D de MLN0128 journalier est de 5mg quand il combiné avec le bevacizumab. Une phase d'expansion continue à recruter.
Information du procès clinique: NCT02142803

Asco 2016 ***
2014
Sécurité et activité de nivolumab (nivo) en monothérapie seul ou en combinaison avec ipilimumab (ipi) sur le glioblastome récurrent (GBM) : Une mise à jour des résultats. David A. Reardon
ORIGINAL

Author(s): David A. Reardon, John H. Sampson, Solmaz Sahebjam, Michael Lim, Joachim M. Baehring, Gordana Vlahovic, Timothy Francis Cloughesy, Lewis C. Strauss, Robert Raymond Latek, Prashni Paliwal, Christopher T. Harbison, Alfredo Daniel Voloschin, Antonio Marcilio Padula Omuro; Dana-Farber Cancer Institute and Harvard University School of Medicine, Boston, MA; Duke University Medical Center, Durham, NC; Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD; Yale School of Medicine, New Haven, CT; University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Emory University School of Medicine, Atlanta, GA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY Etats-Unis

Résumé :
Les malades avec glioblastome récurrent/progressif GBM ont un pronostic pauvre et des options thérapeutiques limitées. L'essai de phase 1 CheckMate-143 a évalué la sécurité et la tolérance de nivolumab un anticorps monoclonal anti-PD 1 seul ou en combinaison avec un anticorps monoclonal anti-CTLA ipilimumab chez des malades avec glioblastome GBM récurrent. Des résultats préliminaires sur une 1ère cohorte dans l'essai de phase I ont été présentés précédemment. Ici, nous présentons une mise à jour sur la sécurité, la survie totale (OS), et les biomarqueurs PD-L1 pour la phase Ib, complément de la I.
Méthodes :
Les malades éligibles avaient une première récidive de glioblastome GBM après radiation et temozolomide. Dans la cohorte 1, 20 malades en ont été inscrits et randomisés.
-Nivolumab 3 mg/kg (Q2W N3) chaque 2 semaines
-Nivolumab 1 mg/kg + ipililumab 3 mg/kg (Q3W N1+I3) chaque 3 semaines
-Nivolumab 3 mg/kg (Q2W N3) + ipililumab 1 mg/kg (Q3W N3+I1)

Les malades de la cohorte 1b (n = 20) ont reçu nivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kg Q3W (N3+I1) pour 4 doses suivies par N3 Q2W. Le traitement a continué jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le statut PD-L1 a été déterminé par immunohistochimie.
Résultats :
L'accroissement aux cohortes 1 et 1b a été complété (N = 40). Les âges médians étaient de 59 ans (gamme: 42–73), 55 ans (37–68), et 55 ans (27–73) années dans les bras N3, N1+I3, et N3+I1 respectivement. L'index de Karnofsky médian (N = 40) était de 90 (gamme: 70–90). Les événements contraires traitement-apparentés (TRAEs) et AEs sérieux traitement-apparentés (TRSAEs) sont résumés dans le tableau plus bas. 3 malades sur N1 + I3, 1 malade sur N3 + I1, et 0 malade qui ont reçu N3 ont cessé l'essai pour TRAEs. La maladie stable ou améliorée a été accomplie chez 6/10 malades, 4/10 malades, et 9/20 malade dans les bras N3, N1+I3, et N3+I1, respectivement. La survie totale, OS à 12 mois était de 40% (gamme 12–67) pour N3, 30% (gamme 7–58) pour N1+I3, et 25% (gamme 8–48) pour N3+I1. L'expression de PD-L1 était quantifiable pour 34 malades (85%).
Conclusions :
Les profil de tolérance chez les malades qui ont reçu nivolumab et nivolumab + les ipilimumab sont logiques avec les observations dans d'autres essais avec d'autres types de la tumeur, sans de nouveaux signaux de sécurité. N3 était le mieux toléré, et N3+I1 a été mieux toléré que N1+I3. Les taux de survie OS à 12 mois sont encourageants.
Information de l'essai clinique: NCT02017717

Cohorte 1
Cohorte 1b
AEs, n (%) N3 (n = 10) N1+I3 (n = 10) N3+I1 (n = 20)
TRAEs Any grade 9 (90) 10 (100) 20 (100)
Grade 3–4 0 9 (90) 5 (25)
Grade 5 0 0 0
TRSAEs Any grade 2 (20) 7 (70) 5 (25)
Grade 3–4 0 7 (70) 2 (10)
Grade 5 0 0 0


Asco 2016
2015 Validation de la nouvelle classification des gliomes OMS dans le réseau POLA français: Analyse de 1041 cas. Emeline Taboure
ORIGINAL

Author(s): Emeline Tabouret, Anh Tuan Nguyen, Caroline Dehais, Catherine Carpentier, Laura Lebouil, François Ducray, Ahmed Idbaih, Karima Moktari, Anne Jouvet, Emmanuelle uro-Coste, Jean-Yves Delattre, Dominique Figarella-Branger; Aix-Marseille University, AP-HM, Service de Neuro-Oncologie, CHU Timone, Marseille, France; Hopital Sainte Anne, Toulon, France; Pitie-Salpetriere Hospital- Pierre et Marie Curie Paris VI University, Paris, France; Institut Du Cerveau et de La Moelle - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière, Paris, France; Gruope Hospitalier Pitié-Salpétrière, Paris, France; Hopital Pierre Wertheimer, Lyon, France; Universite Pierre et Marie Curie Paris VI, Paris, France; Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière, Paris, France; CHU Toulouse, Toulouse, France; Pitie-Salpetriere Hospital-Pierre et Marie Curie Paris VI University, Paris, France; Aix-Marseille University, AP-HM, Service d'Anatomopathologie et de Neuropathologie, CHU Timone, Marseille, France

Résumé :
La classification OMS des gliomes a été affinée en prenant en compte les modifications moléculaires de gliogenèse comme la codélétion 1p19q et les mutations IDH1/2. Méthodes :
Toutes les tumeurs oligodendrogliales de haut grade analysées centralement dans le réseau POLA ont été reclassées en intégrant les caractéristiques pathologiques et les données moléculaires. L'expression en immunohistochimie d'IDH1 R132H, et ATRX, la codélétion 1p19q, l'amplification du chromosome 7p, la perte du chromosome 10q par analyse génomique et le statut par séquençage des mutations IDH1/2 et de l'histone K27M ont été évalués.
Résultats :
1041 malades ont été analysés à postériori, âge médian au diagnostic de 50,4 ans (gamme, 17,1-84,4). En se basant sur la nouvelle classification histo-moléculaire, les diagnostics étaient :
-Oligodendrogliome anaplasique avec codélétion 1p19q (32.5%)
-Astrocytome anaplasique avec mutation IDH (IDHmt) (11.0%)
-Astrocytome anaplasique IDH wild-Type (IDHwt) (5.3%)
-Glioblastome IDH muté (17.1%)
-Glioblastome IDH sauvage wt (33.2%)

10 malades ont présenté une tumeur de la ligne médiane avec mutation de l'histone H3-K27M
Ensemble, cette nouvelle classification OMS et l'ancienne étaient prophétiques pour la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS) mais la nouvelle classification histo-moléculaire était plus discriminante avec un meilleur ratio de hasard pour PFS (1,603, 1,848, 5,025 et 6,135 contre 1,495, 2,705, 2,799 et 4,933 et pour OS (3,588, 3,493, 11,020 et 14,708 contre 2,259, 4,340, 4,214 et 7,534). La classification grade III contre grade IV n'était pas pronostique pour les gliomes non IDHmt 1p19q et les gliomes codélétés dans l'analyse unifactorielle (PFS, p=0.5; OS, p=0.8) et dans les analyses multifactorielles après ajustements par âge, type de chirurgie et en premier traitement à la ligne de base, PFS, p=0.13; OS, p=0.38). Parmi les astrocytomes anaplasiques IDHwt, avec gain sur chromosome 7p et perte sur 10q (55%) le pronostic est pire que pour les autres pour la PFS (p=0.027), suggérant que tout astrocytome anaplasique avec IDH de type sauvage, IDHwt ne devrait pas être considéré comme un glioblastome IDHwt.
Conclusions :
La nouvelle classification OMS des gliomes histo-moléculaire a présenté une meilleure valeur prophétique et discriminante, en prévoyant la validation de trois sous-groupes moléculaires principaux pour les futurs essais en neuro-oncologie.

Asco 2016
2016 Analyse de la mutation complète dans NRG Oncologie/RTOG 9813, un essai de phase III de RT + TMZ contre RT + placébo pour astrocytome anaplasique et oligoastrocytome anaplasique mélangé (Astrocytome Dominant). Erica Hlavin Cloche
ORIGINAL

Author(s): Erica Hlavin Bell, Joseph P McElroy, Jessica Fleming, Cynthia Dawn Timmers, Arup R Chakraborty, Andrea L Salavaggione, Susan Marina Chang, Kenneth D. Aldape, David Brachman, Helen Alice Shih, Peixin Zhang, Minesh P. Mehta, Arnab Chakravarti; The Ohio State University, Columbus, OH; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Arizona Cancer Center/Phoenix Accruals from Arizona Oncology Services Foundation, Phoenix, AZ; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; NRG Oncology Statistics and Data Management Center, Philadelphia, PA; University of Maryland Medical Center, Baltimore, MD
Etats-Unis

Résumé :
Cette étude cherche à examiner
la valeur pronostique des mutations dans IDH1/2, ATRX, CIC, FUBP1, et TERT dans un essai de phase III (radiochimiothérapie) pour astrocytomes anaplasiques grades III en utilisant une analyse multifactorielle.
Méthodes :
Les mutations IDH ont été déterminées par immunohistochimie et/ou séquençage. Un panel de séquences ADN commun a été utilisé pour l'analyse de la mutation. Les mutations du promoteur TERT ont été détectées par séquençage Sanger. La survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS) ont été estimées par la méthode Kaplan-Meier. Les ratios de hasard (HRs) ont été calculés et vérifiés par le modèle Cox des hasards proportionnels et log-rank. Les multiples variables MVAs ont été prises en compte, âge, traitement, chirurgie, et KPS comme covariables.
Résultats :
Les mutations ont été trouvées :
- IDH1/2 dans 55% (57/104),
- ATRX dans 46% (28/61),
-Le promoteur TERT dans 20% (11/55),
- CIC dans 10% (6/61),
-FUBP1 dans 2% (1/61)

Dans les analyses multifactorielles sur la survie totale OS,
les mutations IDH1/2 (HR=0.41; p <0.001) et les mutations ATRX (HR=0.45; p=0.02) ont correspondu considérablement avec une survie totale OS améliorée, et les mutations du promoteur TERT avec une survie pire.
Sur la survie sans progression les mutations IDH1/2 (HR=0.50; p=0.004) et les mutations ATRX (HR = 0.41; p=0.009) sont corrélées considérablement avec une survie sans progression PFS améliorée, et la mutation du promoteur TERT (HR=2.0; p=0.08) à une pire.
Sur MVA, les mutations ATRX ont été corrélées considérablement avec la survie totale OS (HR=0.48; p=0.04) et la survie sans progression PFS (HR=0.42; p=0.02), comme avec les mutations IDH1/2 (OS: HR=0.49, p=0.01; PFS: HR=0.53, p=0.02).
Conclusions :
Cette étude fait ressortir la signification pronostique des mutations IDH et ATRX dans la survie. De façon importante, c'est la première étude qui examine la valeur pronostique de ces mutations en utilisant une analyse multifactorielle MVA rigoureuse dans une cohorte de grade III d'astrocytomes anaplasiques, cohorte dont les données cliniques sont bien servies. Des efforts pour augmenter la dimension de l'échantillon et d'exécuter des analyses prophétiques sont en cours.
U10CA21661, U10CA180868, U10CA180822, U10CA37422 (NCI), Bristol Myers Squibb et Merck & Co. Aussi, R01CA108633, R01CA169368, RC2CA148190, U10CA180850-01 (NCI), Tumeur du Cerveau Funders Subvention Combinée, et L'Ohio State Université CCC (tout à AC).
Information de l'essai clinique: NCT00004259

Asco 2016
2017 Analyse de la mutation complète dans NRG Oncology/RTOG 9802 : Un essai de phase III de RT contre RT + PCV dans les gliomes de bas grade à haut risque (LGGs). Erica Hlavin Cloche
ORIGINAL

Author(s): Erica Hlavin Bell, Joseph P McElroy, Jessica Fleming, Cynthia Dawn Timmers, Arup R Chakraborty, Andrea L Salavaggione, Edward G. Shaw, Kenneth D. Aldape, David Brachman, Albert D Murtha, Minhee Won, Minesh P. Mehta, Arnab Chakravarti; The Ohio State University, Columbus, OH; Wake Forest Baptist Health, Winston-Salem, NC; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Arizona Cancer Center/Phoenix Accruals from Arizona Oncology Services Foundation, Phoenix, AZ; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; NRG Oncology Statistics and Data Management Center, Philadelphia, PA; University of Maryland Medical Center, Baltimore, MD
Etats Unis

Résumé :
Cette étude cherchée à examiner la signification pronostique des mutations dans IDH1/2, ATRX, CIC, FUBP1, et le promoteur TERT dans un essai de phase III qui étudie les tumeurs de bas grade LGG à haut risque en utilisant une analyse multivariables (MVAs).
Méthodes :
La mutation IDH a été examinée par immunohistochimie et/ou séquençage. Un panel de séquences ADN commun a été utilisé pour l'analyse de la mutation. Les mutations du promoteur TERT ont été détectées par séquençage Sanger. La survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS) ont été estimées par la méthode Kaplan-Meier. Les ratios de hasard (HRs) ont été calculés et vérifiés par le modèle Cox des hasards proportionnels et log-rank. Les multiples variables MVAs ont été prises en compte, âge, traitement, chirurgie, et KPS comme covariables.
Résultats :
Mutations observées, par fréquence :
-Mutations IDH1/2 74% (85/115)
-Mutations promoteur TERT 40% (32/80),
-Mutations CIC 25% (17/69),
-Mutations ATRX 24% (16/67),
-Mutation FUBP1 10% (7/69).

Dans l'analyse univariable (UVA) sur la survie totale OS, les mutations IDH1/2 (HR = 0.40; p <0.001), CIC (HR = 0.40; p = 0.04), et du promoteur TERT (HR = 0.40; p = 0.007) était tout statistiquement considérables. Pour la survie sans progression PFS, par UVA, les mutations IDH1/2 (HR = 0.45; p = 0.003) ont été corrélées considérablement avec un meilleur résultat, et les mutations du promoteur TERT (HR = 0.62; p = 0.11) et les mutations CIC (HR = 0.56; p = 0.12) tendaient elle aussi vers une meilleure survie sans progression.
Sur MVA, les mutations du promoteur TERT (HR = 0.41; p = 0.04) e les mutations CIC (HR = 0.23; p = 0.01) ont été corrélées considérablement avec la survie totale OS, alors que les mutations IDH1/2 ont été associées considérablement avec la survie sans progression PFS (HR = 0.46; p = 0.005).
Conclusions :
Cette étude
fait ressortir la valeur pronostique du promoteur TERT, des mutations IDH et mutations CIC qui suggèrent que TERT et CIC peuvent fournir une information supplémentaire au-delà d'IDH. Le plus important, c'est la première étude qui examine les effets pronostiques de ces mutations en utilisant une analyse MVA rigoureuse dans une cohorte de gliomes de bas grade à partir de données cliniques bien documentées. Des efforts pour augmenter la dimension de l'échantillon et exécuter des analyses prophétiques sont en cours. Consolider: U10CA21661, U10CA180868, U10CA180822, et U10CA37422 (NCI). Aussi, R01CA108633, R01CA169368, RC2CA148190, U10CA180850-01 (NCI), Tumeur du Cerveau Funders Subvention Combinée, et L'Ohio State Université CCC (tout à AC).
Information de l'essai clinique: NCT00003375

Asco 2016
2018  Analyse des facteurs de risque associés avec la fatigue chez les malades avec gliome. Elizabeth Vera
ORIGINAL

Author(s): Elizabeth Vera, Michael E. Scheurer, Renke Zhou, Alvina A. Acquaye, Catherine M Sullaway, Ann M. Berger, Ghislain Breton, Anita Mahajan, Jeffrey Scott Wefel, Mark R. Gilbert, Terri S. Armstrong; University of Texas Health Science Center-Houston, Houston, TX; Baylor College of Medicine, Houston, TX; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE; The University of Texas Health Science Center School of Nursing, Houston, TX Etats-Unis

Résumé :
La fatigue est un symptôme sévère régulièrement rapporté par les malades avec gliomes dans la trajectoire de la maladie. Des variables cliniques et des voies de signalisation associées avec la fatigue dans les malades avec gliome doivent encore être identifiées.
Méthodes :
Les données des malades avec gliome qui ont subi une évaluation neuropsychologique au MD Anderson Cancer Centre pour la fatigue et les données de génotypage ont été rassemblées dans cette analyse. Les facteurs cliniques, KPS, détail de la tumeur, âge, genre sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Les estimations de fatigue sont faites par
FACT-BR (Functional Assessment of Cancer Therapy, évaluation fonctionnelle de la fatique avec thérapie anti-cancer » (FACT), “j'ai un manque d'énergie” pris en compte à 1 année du diagnostic. Les gènes du candidat dans les voies associées avec la fatigue ont été identifiés. Sur les 70 polymorphies du nucléotide seules (SNPs), pour 7 d'entre eux, les gènes étaient disponibles pour étude. Les facteurs cliniques et SNPs identifiés par les analyses univariables ont été inclus dans un modèle multifactoriel Cox avec une sélection moins évoluée pour la fatigue modérée/sévère.
Résultats :
136 malades évalués (âge médian =48 ans, 70% hommes. La fatigue modérée/Sévère a été rapportée par 36%. Un modèle définitif a identifié le genre, le KPS et le SNP, polymorphisme sur un seul nucléotide, rs2253820 et rs934945 comme facteurs de risque pour la fatigue modérée/sévère. Les malades féminins et les malades avec KPS pauvre ont rapporté de la fatigue. Chaque allèle mineur de rs2253820 ou rs934945 a diminué les risques de fatigue. Ces SNPs chiffrent les gènes du per1 et du per2, respectivement, deux joueurs importants du chronomètre circadien. Aucun gène dans la voie provocatrice n'a été associé avec la fatigue dans l'étude courante.
Conclusions :
L'identification des malades à un plus haut risque pour la fatigue pendant le traitement doivent
tenir compte d'une écoute clinique améliorée et d'un enrichissement de la sélection patiente pour les essais cliniques.

Facteur Β S.E.2 OR3 95% CI4
Genre
Femme 0.82 0.41 2.28 (1.02, 5.12)
Homme 1
KPS
Pauvre (≤80) 1.37 0.54 3.95 (1.37, 11.42)
Bon (≥90) 1
SNPs5
rs2253820 -0.79 0.40 0.46 (0.21, 1.01)
rs934945 -0.88 0.42 0.42 (0.18, 1.00)



Asco 2016
2019 Essai EORTC de phase II , 26101, bevacizumab + lomustine chez des malades à la 1ère récidive de glioblastome. Wolfgang Wick
ORIGINAL

Author(s): Wolfgang Wick, Roger Stupp, Thierry Gorlia, Martin Bendszus, Felix Sahm, Jacoline E Bromberg, Alba Ariela Brandes, Maaike J Vos, Julien Domont, Ahmed Idbaih, Jean-Sebastien Frenel, Paul M. Clement, Michel Fabbro, Emilie Le Rhun, François Dubois, Davide Musmeci, Michael Platten, Vassilis Golfinopoulos, Martin J. Van Den Bent; Neurology Clinic, Heidelberg, Germany; University of Lausanne Hospitals, Lausanne, Switzerland; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Headquarters, Brussels, Belgium; Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany; Heidelberg University Hospital, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany; Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands; Azienda USL Bellaria-Maggiore Hospital, Bologna, Italy; Medisch Centrum Haaglanden, The Hague, Netherlands; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Universite Pierre et Marie Curie Paris VI, Paris, France; Institut de Cancerologie de l'Ouest, Centre René Gauducheau, Saint-Herblain, France; UZ Leuven-Gasthuisberg, Leuven, Belgium; ICM Val d'Aurelle, Montpellier, France; Centre Oscar Lambret, Lille, France; CHRU, Lille, France; EORTC HQ, Brussels, Belgium; Heidelberg University Hospital,German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany; European Organization for Research and Treatment of Cancer, Brussels, Belgium; Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Netherlands. Europe

Résumé :
Les deux médicaments, la lomustine (LOM) et le bevacizumab (BEV) sont approuvés pour le glioblastome récurrent ou progressif. Nous avons cherché à évaluer la séquence de traitement optimale, agent seul contre combinaison séquentielle, de ces deux médicaments dans un essai clinique randomisé de phase II.
Méthodes :
Les malades en progression après que la radiothérapie initiale et temozolomide ont été randomisés plusieurs bras.
- Bras 1 : LOM 90 mg/m2 (maximum. 160 mg) chaque 6 semaines + BEV (10 mg/kg) chaque 2 semaines jusqu'à progression, traitement de sauvetage subséquent aux investigateurs meilleur choix (choix MD)
-Bras 2: LOM 110 mg/m2 (maximum. 200 mg) chaque 6 semaines, et changement à la progression pour BEV chaque deux semaines;
-bras 3 : BEV chaque 2 semaines, à progression + LOM 90 mg/m2 (maximum. 160 mg) chaque 6 semaines et continuation BEV;
-Bras 4 : LOM agent seul 110 mg/m2 (maximum. 200 mg) chaque 6 semaines, à progression choix MD.

Les critères de l'Éligibilité étaient un statut de performance 0-2, fonction hématologique correcte ainsi que foie, fonction rénale, et un intervalle depuis la fin de la radiothérapie de = ou plus 3 mois pour éliminer les pseudoprogressions. Le point final fondamental était la survie totale à 12 mois (OS12), la survie sans progression (PFS) mesuré à partir de l'entrée dans l'essai, jusqu'à 1er progression PD. La réponse a été répartie en utilisant les critères RANO localement.
Résultats :
274 malades ont été inscrits et randomisés entre Octobre 2011 et juillet 2013. Les caractéristiques à la ligne de base ont bien été équilibrées, et tout les traitements ont généralement été bien tolérés.
Dans le bras 4, 43% ont reçu un sauvetage subséquent avec BEV. Le temps à première progression était beaucoup plus long dans le bras avec initialement BEV mais la survie était semblable dans tous les bras.
Conclusions :
BEV Initialement prescrit a provoqué chez les malades une survie sans progression plus longue, mais le taux de survie à 12 mois médian était semblable dans toutes les combinaisons BEV et LOM. A la suite des données BELOB, Suivre l'apparition des données du BELOB étudie, avant toute analyse 1 et 4 de cette phase arme le procès II a été continué comme une phase procès III. Information du procès clinique: NCT01290939

Traitement combiné BEV/LOM n OS 12 (95% CI) Med OS Med PFS
Bras 1: LOM+BEV à MD choice 70 32,9% (25.4, 41.1) 9,1 mo 4,2 mo
Bras 2: LOM, à BEV 73 27,4% (20.6, 35.2) 7,8 mo 1,5 mo
Bras 3: BEV, à LOM+BEV 70 32,9% (25.4, 41.1) 7,9 mo 2,8 mo
Bras 4: LOM, à MD choice 36 41,7% (30.4, 53.7) 9,3 mo 1,6 mo


 Asco 2016
2020  Matrice métalloprotéinase 9, (MMP9) à la ligne de base pour prédire l'avantage de survie totale (OS) avec le bevacizumab (BEV) dans le glioblastome récemment diagnostiqué (GBM) : analyse Rétrospective d'AVAglio. Olivier L. Chinot
ORIGINAL

Author(s): Olivier L. Chinot, Josep Garcia, Sylvie Romain, Cedric Revil, Timothy Cloughesy, Warren P. Mason, Ryo Nishikawa, Roger Henriksson, Frank Saran, Antoine F. Carpentier, Khe Hoang-Xuan, Petr Kavan, Dana Cernea, Alba Ariela Brandes, Yannick Kerloeguen, Christoph Mancao, L'Houcine Ouafik, Lauren E. Abrey, Wolfgang Wick, Emeline Tabouret; Aix-Marseille University, AP-HM, Service de Neuro-Oncologie, CHU Timone, Marseille, France; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland; University of California, Los Angeles, CA; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Saitama Medical University, Saitama, Japan; Regional Cancer Center Stockholm and Umea University, Stockholm/Umeå, Sweden; The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Surrey, United Kingdom; Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Paris 13 University, Hopital Avicenne, Bobigny, France; APHP, UPMC, CRICM, Department of Neurology Mazarin, CHU Pitié-Salpétrière, Paris, France; McGill University, Montreal, QC, Canada; Oncology Institute "Ion Chiricuta", Cluj-Napoca, Romania; Azienda USL Bellaria-Maggiore Hospital, Bologna, Italy; University Medical Center, Heidelberg, Allemagne

Résumé :
Le bevacizumab + radiochimiothérapie/temozolomide (RT/TMZ) améliore la survie sans progression versus placebo [PBO] + RT/TMZ) dans le glioblastome récemment diagnostiqué, mais cela ne se traduit pas par un avantage sur la survie totale OS (essais de phase III AVAglio/NCT00943826). Les données pour le glioblastome en récidive (Tabouret, Neuro Oncol 2014, 2015) suggèrent que les niveaux de MMP9 et MMP2 dans le plasma peuvent prédire la réponse de la tumeur au bevacizumab et correspondre avec une survie totale OS améliorée. L'évaluation de MMP9 et MMP2 comme des biomarqueurs potentiels pour des malades qui peuvent tirer un bénéfice de survie totale avec le bevacizumab est exigé. Nous présentons les données d'une analyse rétrospective de l'essai AVAglio qui a réparti les niveaux de MMP9 à la ligne de base pour prédire un bénéfice de survie totale avec le bevacizumab dans le glioblastome GBM récemment diagnostiqué.
Méthodes :
Les niveaux de MMP9 et MMP2 ont été mesurés par ELISA, systèmes R&D à partir des échantillons de plasma à la ligne de base (après chirurgie et avant traitement, chez 577/921 malades qui ont participé à l'essai AVAglio (n=294 PBO; n=283 Bevacizumab). Les analyses multifactorielles sur la survie totale et la survie sans progression ont été faites après coup pour tenir compte des intéractions MMP9-Traitement.
Résultats :
La distribution MMP9 à ligne de base était comparable entre les 2 bras (médian [Quartile1-3]: PBO 82,4ng/mL [44.8–160.3]; Bevacizumab 83,6ng/mL [43.8–133.8]). Les caractéristiques patientes ont été équilibrées généralement entre les sous-groupes MMP9 (par quartile), y compris pour les facteurs pronostiques connus. Les malades avec MMP9 bas (<Quartile1) ont obtenu une survie totale plus longue comme bénéfice du bevacizumab qui s'est traduit dans une survie médiane augmentée OS de 5,2 mois (HR 0,51, 95% CI 0,34-0,76, p=0.0009. La médiane de survie avec Placébo était de 13,6 versus 18,8 pour le bras bevacizumab. Un avantage pour la survie sans progression PFS logique a été observé (HR 0,36, 95% CI 0,24-0,54, p <0.0001). Chez les malades avec de hauts nivaux de MMP9, il y avait une tendance pour le ratio de hasard HR pour favoriser le bras PBO pour la survie totale OS (> Quartile 3 HR, ratio de hasard, de 1,21, intervalle de confiance 95% CI 0,80-1,81). Aucune valeur pronostique claire de MMP9 n'a été montrée, bien qu'une interaction ait été vue entre le traitement et MMP9 (p=0.03) pour la survie totale OS. MMP2 (par quartile) n'a pas montré de valeur pronostique ou prophétique. Conclusions: Une analyse après coup de l'essai AVAglio a suggéré que les niveaux à la ligne de base dans le plasma de MMP9 étaient prophétiques du avantage de survie totale OS par l'addition du Bevacizumab à RT/TMZ dans le glioblastome GBM récemment diagnostiqué.
Information du procès clinique: NCT00943826

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