04/12/2019
GFME, lettre de l'ARTC 12/2019
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Professeur IDBAIH Ahmed et le Docteur VERREAULT Maîté
Les différentes phases, 1,2,3,4 des essais cliniques d'un médicament sur l'homme
Les différentes phases d’essais cliniques
Pour développer un médicament, il faut passer par plusieurs types d’essais cliniques. Le service de neuro-oncologie de la Pitié-Salpêtriere a été accrédité pour procéder à des essais cliniques dits de phase 1 avec première administration chez |’homme. Nous avons rencontré le Professeur Ahmed ldbaih, neuro-oncologue a la Pitié-Salpêtriere, et le Dr Maîté Verreault, chef du projet GlioTEx, pour comprendre ce processus.
Comment développe-t-on un médicament ?
Pour développer un médicament afin qu’il arrive au lit du patient comme un traitement standard, il existe plusieurs étapes. On identifie d’abord une molécule au laboratoire que l'on étudie sur des cellules, principalement, mais aussi sur des modèles murins (sur souris de Iaboratoire).
Si les résultats de laboratoire ou de recherche préclinique sont prometteurs, le médicament est ensuite évalue chez les patients, on passe l'évaluation clinique.
Jusqu'a ce point, il s’agit de recherche préclinique, avant une administration aux patients. On passe ensuite a la phase de recherche clinique durant laquelle on évalue le médicament, sa sécurité, son efficacité, chez des patients qui souffrent de tumeur cérébrale. La phase de recherche clinique est divisée en plusieurs étapes; la première est la phase 1, suivie des phases 2, 3 et4.
La phase 1 est elle-même subdivisée en deux grandes études : une phase 1 de première administration chez l'homme, la première fois que le médicament est délivre au patient. On évalue la sécurité et la toxicité du produit, sa tolérance.
Si le médicament a déjà été utilise dans d‘autres types de tumeurs, qu’il ne s’agit donc pas d’une première administration chez l'homme, on est dans le cadre d’une première administration dans une autre indication.
Au terme de cette phase 1, on est capable de dire si le médicament est bien toléré, quelles sont les toxicités qu’il peut présenter chez les patients, au niveau de la peau, du foie, du sang, et si ces toxicités sont acceptables et contrôlables pour effectuer des premières administrations chez l'homme.
Il faut obtenir une accréditation spéciale, qui est délivrée très parcimonieusement par l'Agence régionale de sante (ARS). Il faut en effet répondre à de nombreux critères très exigeants en particulier ceux concernant la sécurité du patient, puisque c’est la première fois que l'on administre une molécule sortie du laboratoire et dont les risques pour la sante humaine sont peu connus.
Nous avons eu une inspection de l'ARS en début d’année, qui a validé notre capacité de mener dans notre service ces essais cliniques de phase 1, de première administration chez l'homme dans des conditions optimales de sécurité pour les patients. Cette certification est tres importante car elle nous permettra d'accéder tres rapidement a des traitements expérimentaux novateurs pour les évaluer sur les tumeurs cérébrales.
Que se passe-t-il au cours de la phase suivante ?
Si le médicament remplit toutes les conditions de sécurité, on passe a un essai clinique de phase 2, qui porte, comme l’essai clinique de phase l, sur quelques dizaines de patients.
Au cours de cette phase 2, on précise la dose à délivrer chez nos patients, le niveau de sécurité, et on commence à tester l’efficacité de nouveaux médicaments. Pour cela, on utilise des critères d'efficacité qui permettront de juger objectivement la réponse de la tumeur, notamment sur l'IRM cérébrale.
S'il n’existe aucun signe d'efficacité, l’essai clinique s'arrête. Dans le cas contraire, nous passons alors à l'étape suivante, la phase 3. La phase 3 doit démontrer l'efficacité du nouveau traitement en comparaison avec les traitements dont on dispose déjà.
Il s'agit d’essais cliniques le plus souvent internationaux, effectués par plusieurs centres hospitaliers dans plusieurs pays, sur des centaines de patients. La moitié des patients est assignée a recevoir le traitement habituel standard, auquel on ajoute habituellement un placebo, l'autre moitié reçoit le traitement standard, auquel on ajoute le nouveau médicament que l'on souhaite évaluer.
Ces essais durent plusieurs années, quatre a cinq ans en général, et ce n'est qu'au terme de ces essais cliniques de phase 3 que l'on peut conclure a |’efficacité du traitement, c'est-a-dire si Ies patients traités avec le nouveau médicament ont évolué plus favorablement. Il devient alors le nouveau traitement de référence.
Le traitement est ensuite mis à disposition des pharmacies, hospitalières ou de ville. Néanmoins, il n’aura été évalué que chez un nombre limité de patients, moins de 1000 I'auront reçu a ce stade. Il peut ainsi survenir de rares effets indésirables imprévus qui ne se produisent que chez 1 sur 10 000 ou 100 000 patients.
C’est l’objectif d'un essai de phase 4 que de s’intéresser a la pharmacovigilance, et de collecter chez tous les patients traités les émets indésirables rares.
A quelle échéance peut-on percevoir des résultats ?
Il peut se passer malheureusement des années, voire des dizaines d'années, entre une idée provenant de la recherche au laboratoire et l'arrivée au lit du patient d'un médicament qui en est issu.
Les tumeurs cérébrales sont relativement rares, et on ne peut pas faire autant d’essais cliniques qu'il le faudrait, sans parler du coût de toute la logistique nécessaire pour les mener. Un bon nombre de médicaments ont été à ce jour testés et la plupart des essais cliniques de phase 3 se sont malheureusement avérés négatifs.
Il apparait donc primordial de s'attacher a mieux étudier en amont, au laboratoire, l’efficacité des nouveaux médicaments avant de débuter un essai clinique. Cela prend moins de temps que Ies essais cliniques, et permet de mieux sélectionner Ies molécules qui ont le plus de chance de franchir toutes les étapes de la recherche clinique.
L'objectif de GlioTex est d'accélérer ce processus de sélection et de le rendre plus robuste afin d'0ptimiser Ies chances de succès des essais cliniques. Parmi Ies essais cliniques auxquels GlioTex a récemment contribué, il faut citer un essai clinique de phase 1, mené en collaboration avec le Pr Alexandre Carpentier, qui a développé un dispositif médical qui ouvre la barrière hémato-encéphalique grâce aux ultrasons et facilite ainsi la diffusion des chimiothérapies dans le cerveau et dans la tumeur.
L’une des questions que nous nous sommes posées concerne la chimiothérapie qui pourrait le mieux bénéficier d'une ouverture par ultrasons de cette barrière pour traiter Ies glioblastomes. Pour cela, nous avons mené un essai clinique de phase 3 chez des souris porteuses de glioblastome. Cet essai clinique chez l'animal a montré que le couplage d’une chimiothérapie connue de longue date, appelée Carboplatine, avec l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par les ultrasons, était plus efficace que la chimiothérapie seule. Un essai clinique a donc pu être lancé chez l’homme avec des fondations précliniques solides.
Quels sont Ies atouts de votre équipe ?
Par ailleurs, le laboratoire se situe au sein de l’hôpital universitaire La Pitié-Salpêtrière, et collabore étroitement avec Ies équipes cliniciennes pluridisciplinaires investies de longue date dans la prise en charge des patients soufrant de tumeur cérébrale, et constituées de spécialistes en neuroradiologie, en neurochirurgie, en neuro-oncologie, en neuropathologie et en radiothérapie, facilitant la mise en place des essais cliniques. L'équipe Gliolex a pour objectif de bâtir une autoroute thérapeutique » entre le laboratoire et les services cliniques et de faire bénéficier au plus vite Ies patients souffrant de tumeur cérébrale de traitements innovants plus efficaces et mieux tolérés dans le cadre d’essais cliniques.
L’accréditation de l'ARS récemment obtenue contribuera a accélérer le passage de la recherche préclinique a la recherche clinique en facilitant Ies essais cliniques de phase 1.
Le portrait d'une boursière de l'ARTC
Docteur BIRZU Christina boursière de l'ARTC
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Quel a été votre parcours universitaire ?
J'ai étudié la médecine à Lasi, la 2e ville universitaire de Roumanie, à l'Université de médecine et pharmacie Gr. T. Popa. Dans le cadre de ma formation en neurologie, j'ai décide de venir faire un stage de six mois en France, en novembre 2017. Ce type de collaboration est fréquent entre la Roumanie et la France, depuis longtemps. Quand on apprend l'histoire al ‘école, on se rend compte qu'un grand nombre de personnalités ayant marque la culture et les sciences sont venues en France pour se former. J'ai été encouragée dans cette voie par la coordinatrice de mes études. Et comme je connaissais la langue française, cela me semblait une bonne étape à suivre.
A quel moment vous êtes-vous intéressée à la neuro-oncologie ?
J'ai choisi la neurologie comme spécialisation. Cela a été un choix difficile puisque j‘avais toujours été attirée par l'immunologie et l'oncologie. Apres deux ans de neurologie, j'ai recommence a réfléchir a cet intérêt que j'éprouvais depuis mes années d’études et cela a coïncide avec une proposition de travailler dans le Service de neuro-oncologie de la Pitié-Salpêtrière. C’est ici que j'ai réalisé que mes trois centres d‘intérêt pouvaient être enfin réunis. Afin d’approfondir mes connaissances et mon expérience en neuro-oncologie, j'ai postulé pour une bourse de l'ARTC que j’ai obtenue. Je poursuis actuellement un Master 2 en cancérologie. Faire de la recherche est un autre rêve depuis que j'étudie la médecine. Mon sujet de recherche concernera des tumeurs cérébrales appelées méningiomes et en particulier celles dont on a découvert que le développement pouvait être lie a des traitements hormonaux, notamment à un médicament appelé l‘Androcur. Il s'agit d‘un vrai problème de santé publique qui suscite un intérêt croissant car il intéresse potentiellement un grand nombre de personnes dans la population générale. Je travaillerai au laboratoire de neuro-oncologie expérimentale sous la direction du professeur Marc Sanson.
Quel est la nature de vos travaux sur les méningiomes induits par les traitements hormonaux ?
Les méningiomes représentent les plus fréquentes tumeurs cérébrales primitives de l'adulte après 35 ans. Ce sont des tumeurs qui ont comme point de départ les méninges, l'enveloppe qui entoure le cerveau et la moelle épinière. Souvent bénignes, elles peuvent être asymptomatiques mais aussi entrainer des handicaps lorsqu'elles se situent dans certaines régions du cerveau.
La prise en charge dépend de la localisation, des symptômes et du degré d'évolutivité. Elle peut aller de la simple surveillance a une chirurgie accompagnée ou non de radiothérapie.
Le traitement n‘est pas dépourvu de risques et de conséquences a long terme. L'hypothèse d’impact du facteur hormonal sur la croissance des méningiomes est soutenu par plusieurs observations : une incidence prédominante féminine, l'association entre les méningiomes et la grossesse, le cancer du sein et le traitement hormonal, l'expression des récepteurs de progestérone dans 70 % des cas de méningiomes. Plus spécifiquement, les progestatifs synthétiques semblent impliqués dans le développement des méningiomes. Une augmentation du risque de développer un méningiome a été établie pour
les personnes recevant de l’acétate de cyprotérone (Androcur), un médicament anti-androgénique fréquemment utilise dans le traitement de l'hirsutisme, le cancer de la prostate et chez les personnes transgenres. Ce risque a été initialement signale par des cas rapportés dans la littérature, puis par une étude conduite par l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament) et l'hôpital Lariboisiere (docteur Froelich). Ainsi, le risque a été établi, il est sept fois plus élevé pour les patientes ayant pris de fortes doses de ce médicament pendant plus de six mois et vingt fois plus pour des doses importantes pendant plus de cinq ans de traitement. Le lien de causalité est fortement suggère par le fait que l’arrêt de l’Androcur entraine une stabilisation des tumeurs et souvent une régression partielle. Notre étude concernera trois populations :
1. Les patients ayant développé des méningiomes lorsqu'ils étaient sous Androcur
2. une population saine qui servira de témoin
3. un groupe constitué de patients souffrant de méningiomes sporadiques.
Nous allons évaluer les trois groupes en intégrant les données cliniques, une caractérisation radiomique et l'analyse génétique, génomique et épigénetique des populations des patients. Le but est d’approfondir les connaissances sur les mécanismes moléculaires qui sont a l'origine des méningiomes pour mieux évaluer le risque de développer des méningiomes sous Androcur.
Nous souhaitons identifier les populations à risque et ainsi mieux adapter la prise en charge des patients.
Le témoignage d'une patiente, Charlotte HASSE à Nancy
Charlotte HASSE
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Je m’appelle madame Charlotte Hasse, je suis âgée de 38 ans, infirmière et enseignante, mariée et maman de deux enfants : Lucie, 8 ans et Gabriel, 12 ans. Mon gliome a été découvert fin mai 2017, après ma chute liée à une crise d’épilepsie.
Une chirurgie a été prévue des le mois d'aout suivant. Mais ma seconde IRM passée début juillet a entièrement changé le protocole prévu. En effet, le gliome de grade 2,ou 3 était passé très rapidement à un grade 4.
Immédiatement, des décisions médicales sont prises en urgence. Une chance exceptionnelle a ce moment-la, car des le début je me suis sentie comme protégée par mon neurologue, le Professeur Taillandier.
Encore vraiment merci a lui et au chirurgien, le docteur Rech, qui ont été les seuls à tenter cette opération.
Dès cet instant, la tentation de vivre encore était la priorité. Honnêtement, je leur ai dit que je n'avais rien a perdre, ma durée de vie sans chirurgie n'étant que de quelques semaines.
Cela a été un privilège d’avoir une chance de survivre, tout en prenant le risque de partir durant l’opération.
Protéger mes enfants, mes proches, psychologiquement était ma priorité, mieux vaut partir rapidement. Inimaginable de ne pas être opérée durant mes dernières semaines et de savoir ce que ma famille allait vivre.
Enfin voila mes simples explications a cette envie de vivre cette opération, au CHRU de Nancy, comme une nouvelle chance d'essayer d’être la pour eux.
Ces deux neurologues sont donc réellement mes protecteurs, au regard du résultat de tout ce que je vis encore.
Certes, l‘épée de Damoclès est la au quotidien sur moi, mais si on réfléchit un peu plus, chacun d'entre nous a la sienne.
Je vis cela comme une chance, car maintenant ma vie est différente, tout n'est pas drôle mais en tout cas je suis la.
Depuis, je suis suivie très régulièrement. Ma priorité est de pouvoir améliorer notre prise en charge. Ecrire un livre a donc été réfléchi pendant de nombreux mois. Bien sur mon choix n'est pas de parler de ma vie, mais d'expliquer ma vision. Je n’ai nulle prétention et ne suis pas égocentrique.
En ayant cherché des informations sur les cancers, je me suis rendu compte que des recherches internationales ont montré que le plaisir, les envies et les besoins des malades ont un effet très positif sur le cancer.
Maintenant ma question est : comment améliorer la prise en charge des patients atteints de glioblastome ?
Ce projet de livre est un outil permettant d'ouvrir la réflexion des personnes spécialistes de cette pathologie, mais également des professionnels non centres sur ce cancer. Forcément, des approches sont créées vers les patients afin qu'ils comprennent par exemple ce que peuvent apporter les neuropsychologues.
Un grand merci a Nathalie Olivier Moutet, déléguée régionale de l'ARTC Nancy, car sa rencontre a été une réelle chance.